體重指數異常對體外受精-胚胎移植妊娠結局的影響

肖宇 黃永剛 侯曉紅 呂杰強

體重指數異常對體外受精-胚胎移植妊娠結局的影響

肖宇 黃永剛 侯曉紅 呂杰強

目的 探討體重指數（BMI）異常對體外受精-胚胎移植（IVF-ET）妊娠結局的影響。 方法 回顧接受垂體降調節長方案IVF-ET治療的738例不孕患者共807個周期，根據BMI標準分為3組：低體重組（BMI＜18.5 kg/m2）184個周期，正常組（18.5 kg/m2≤BMI＜24 kg/m2）457個周期，超重組（BMI≥24 kg/m2）166個周期，所有患者均接受促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）聯合重組卵泡刺激素（rFSH）及人絕經期促性腺激素（HMG）的垂體降調節長方案促排卵治療。比較3組患者的卵巢反應性、胚胎情況及妊娠結局。 結果 超重組Gn用量及使用天數均高于正常組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。3組間獲卵數、受精率、卵裂率相似。超重組生化妊娠率、臨床妊娠率、胚胎種植率、活產率均明顯低于正常組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），低體重組雖低于正常組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。超重組流產率高于正常組，但各組間差異無統計學意義（P＞0.05）。結論 低體重或超重可對IVF-ET治療的生化妊娠率、臨床妊娠率、胚胎種植率、活產率、流產率等妊娠結局造成負面影響。

體重指數 體外受精-胚胎移植 超重 肥胖 低體重

隨著人們生活方式和飲食習慣的改變，超重及肥胖已經成為全球嚴重影響人類健康的危險因素之一。低體重、超重及肥胖對全身各個系統均有不利之處，也會對妊娠產生不利影響[1-3]。20多年來，輔助生育技術幫助許多婦女成功妊娠，但體重異常的不孕婦女是接受體外受精-胚胎移植（IVF-ET）治療患者中特殊的一類，低體重、超重及肥胖是否影響IVF-ET的過程或結局，以及在不同人種中是否存在差異，一直是生殖學專家關注的話題。國外研究顯示，超重及肥胖可造成IVF-ET中促性腺激素（Gn）使用量增加、妊娠率降低、流產率增高[4]。國內部分學者雖然也得出了相似的結論[5]，但仍存在著許多爭議[6-7]。本研究通過比較不同體重指數（BMI）人群的IVF-ET過程及結局，探討BMI與IVF-ET之間的關系。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2008-01—2010-08在我院生殖中心接受垂體降調節長方案IVF-ET治療（包括胞漿內單精子注射，ICSI）、沒有取消周期并有數據記錄的738例不孕患者共807個周期，年齡20～40（30.34±3.86）歲。患者均于開始治療周期前月經來潮3～5d空腹測定血內分泌情況，降調節開始時測量身高及體重，計算BMI值。按照我國成年人BMI標準將其分為低體重組（BMI＜18.5kg/ m2）184個周期，正常組（18.5kg/m2≤BMI＜24kg/m2）457個周期，超重組（BMI≥24kg/m2）166個周期。

1.2 方法 所有患者均接受促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）聯合重組卵泡刺激素（rFSH）及人絕經期促性腺激素（HMG）的垂體降調節長方案促排卵治療。根據卵泡發育情況調整Gn使用劑量及時間，并當至少3個卵泡直徑≥16mm或2個卵泡直徑≥18mm時肌肉注射人絨毛膜促性腺激素（HCG），34～36h后取卵。通過IVF或ICSI方式受精后2～3d行胚胎移植術。

1.3 觀察指標 主要觀察妊娠結局：生化妊娠率、臨床妊娠率、流產率、活產率、胚胎種植率。次要觀察卵巢反應性指標：Gn用量及時間，以及獲卵數、成熟卵數、受精率、卵裂率等胚胎質量指標。

1.4 統計學處理 采用SPSS 16.0統計軟件，呈正態分布的計量資料以表示，組間比較采用方差分析，計數資料的比較使用χ2檢驗；呈非正態分布的計量資料以中位數表示，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗，計數資料比較采用Fisher確切概率法。以正常組為參照，利用單因素logistic回歸計算低體重組及超重組的妊娠結局比值比。篩選各組間存在顯著差異的影響因素，并以連續變量或等級變量方式代入多因素logistic回歸方程，分析IVF-ET妊娠結局的可能影響因素，以及各影響因素間的關系。

2 結果

2.1 3組患者一般情況的比較 見表1。

由表1可見，3組患者年齡有明顯差異，但均數最大差值不超過2年，沒有實際臨床意義。超重組患者比低體重組、正常組更易伴有月經周期不規則及多囊卵巢綜合征等排卵障礙。同時，與低體重組及正常組相比，超重組患者的空腹血糖、空腹胰島素均有顯著升高。

2.2 3組患者促排卵及胚胎相關指標的比較 見表2。

由表2可見，3組患者受精方式的差異無統計學意義（P＞0.05）。超重組的Gn用量及Gn使用時間均大于正常組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。超重組注射HCG日內膜厚度顯著小于正常組。隨著BMI增大，3組患者的注射HCG日雌二醇（E2）值及每成熟卵注射HCG日E2值明顯降低。盡管結果發現超重組卵裂率稍低于低體重組及超重組，但3組患者在獲卵數、成熟卵數及受精率、卵裂率、優質胚胎率等方面的比較沒有明顯差異（P＞0.05）。

2.3 3組患者IVF-ET結局比較 見表3。

表1 3組患者一般情況的比較

表2 3組患者促排卵及胚胎相關指標的比較

表3 3組患者IVF-ET結局比較[例（%）]

由表3可見，超重組生化妊娠率、臨床妊娠率、胚胎種植率、活產率均明顯低于正常組，差異有統計學意義（P＜0.05）；流產率雖高于正常組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。低體重組生化妊娠率、臨床妊娠率、胚胎種植率、活產率低于正常組，流產率與正常組相似，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。以正常組為參照，低體重及超重均對IVF-ET的妊娠結局有不利影響，但在低體重組差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.4 單因素及多因素logistic回歸分析 將3組組間比較有差異的臨床指標作自變量，生化妊娠、臨床妊娠、活產、流產等妊娠結局作因變量，行單因素logistic回歸分析，發現年齡、不孕原因、月經周期、各性激素值及空腹血糖、胰島素均對各妊娠結局無顯著影響，超重組的生化妊娠、臨床妊娠及活產結局較正常組較差，差異有統計學意義（P＜0.05），但對流產沒有明顯影響（P＞0.05）。多因素logistic回歸的結果也與此相同，僅有BMI增加是除流產外影響妊娠結局的因素。

3 討論

低體重、超重均被認為是影響婦女生殖功能的原因之一，即使婦女接受了如IVF-ET等輔助生育治療，妊娠結局也會受到負面影響[1-2，4]。BMI是臨床上常用的評估體重和肥胖程度的方法，具體標準根據種族、地區的不同而不同。上述文獻多數采用歐美BMI標準，不能體現我國人群的實際情況。目前國內的相關研究尚少，且BMI劃分標準各不相同，關于BMI異常對IVF-ET妊娠結局的影響尚存在較多爭議。本研究按我國成年人BMI標準將接受IVF-ET治療的患者分為低體重組、正常組和超重組并進行對比觀察，發現BMI異常可能通過在患者卵巢對Gn刺激的敏感性、卵子-胚胎質量以及內膜容受性等方面的改變來對IVF-ET結局造成不利影響。

大多研究認為BMI增加會伴隨Gn劑量或時間的增加[5，8-10]。本研究發現，3組患者的Gn用量及使用天數均隨著BMI增加而增加，但差異無統計學意義（P＞0.05）。增大的體表面積與脂肪組織分布比例可能也是BMI增加所伴隨的Gn不敏感的原因之一。Buyuk等[11]研究顯示，卵巢低反應患者中超重常伴隨著抗苗勒管激素水平的降低，但在卵巢反應性正常的婦女中，BMI的增加并不會降低抗苗勒管激素水平。由此推論，卵巢反應性的下降可能與脂肪組織分布無關。本研究中，超重組的空腹血糖、空腹胰島素水平均顯著高于正常組及低體重組，說明超重組患者體內存在胰島素抵抗。超重患者大多存在高雄激素、高胰島素、高瘦素狀態，可對Gn作用產生抵抗，并且對外源性FSH的吸收率降低，從而表現為促排卵過程的延長及Gn使用量的增加[3]。

Robker[12]認為，肥胖會導致卵子-胚胎的生長發育受損，使其質量下降，從而影響妊娠結局。Wu等[13]發現，接受高脂飲食的小鼠卵細胞及卵丘復合物中聚集了高濃度的脂類，其中ATF4及GRP78基因表達明顯升高，卵子線粒體膜電位降低，卵丘復合物及顆粒細胞中DNA碎片增多。這說明肥胖伴隨的細胞脂毒性可導致卵細胞、顆粒細胞中的內質網應激、線粒體功能受損，最終引起細胞凋亡。本研究中，各組間卵子-胚胎質量指標均未見明顯差異，僅觀察到超重組卵裂率稍低于正常組，與部分研究相符[8-9]，這可能是因肥胖患者接受了更多FSH劑量的結果。但是，超重組患者平均每成熟卵細胞E2值明顯較低，這與其注射HCG日E2水平低是相對應的。由于每個成熟卵細胞平均E2水平在一定程度上反映了卵細胞質量，因此，即使超重患者接受了更大劑量的Gn治療，其所能獲得的卵細胞質量仍然受到了限制。

卵子-胚胎質量的下降進而可致妊娠率的下降。本研究中超重組患者的生化妊娠率、臨床妊娠率、胚胎種植率、活產率均顯著低于正常組患者，這和Bellver等[9]的研究結果一致，但其他一些研究則沒有觀察到其妊娠結局的不同[5，8，14]。Sneed等[15]把患者各項參數帶入logistic回歸方程，發現BMI和年齡均為妊娠結局的主要影響因素。對30歲以下的年輕患者，隨著BMI的增加，妊娠率和種植率卻明顯下降，而36歲以上患者并無此相關性。

與超重狀態相對應，BMI的另一極端狀態是低體重狀態，也可導致無排卵和不孕。低體重帶來的低瘦素狀態可能為原因之一，此外正常月經的維持和生殖功能需要臨界的脂肪存儲量和足夠的營養環境。低體重對生殖的影響可能主要在于卵子的生成、妊娠后的內分泌改變以及妊娠后期合并癥等。超促排卵在IVF-ET過程中的使用可得到高質量的卵子、胚胎，因此早期妊娠結局無明顯改變。遺憾的是，本研究沒有統計獲得妊娠的BMI異常患者的分娩情況，如早產、胎兒發育不良等，不能準確說明低體重對整個妊娠周期的影響。

另外，雖然流產率在超重組較高，但3組間沒有明顯差別，這與Zhang等[5]的研究結果相似。而Veleva等[1]認為低體重和超重均是導致流產的危險因素，BMI和流產風險之間不是線性關系，而是呈U形關系。Metwally等[16]回顧了1964—2006年所有發生流產的BMI異常患者的相關文獻，發現肥胖組的流產率顯著高于非肥胖組，但單獨就IVF/ICSI-ET而言，這種差異并不明顯。這可能與接受ET治療的各組間胚胎質量無差別相關。

需要注意的是，影響妊娠結局的兩大因素，除了卵子-胚胎質量以外，內膜容受性也是至關重要的。目前多數研究常集中關注BMI異常對卵子-胚胎質量的影響而忽略了其對內膜容受性的改變。本研究觀察到超重組注射HCG日內膜厚度顯著低于正常組，提示超重可能通過在內膜方面的不利影響導致了不佳的妊娠結局。研究此問題的最佳模型是接受贈卵治療的患者。Bellver等[17]的一項大規模研究（n=2 656）針對贈卵周期，所有的優質卵子均來自正常體重的婦女，從而排除了異常BMI對卵子-胚胎質量的影響。受卵者則排除宮腔疾病，接受標準的內膜準備，并按BMI分為低體重、正常、超重、肥胖4組，觀察發現超重和肥胖組的妊娠結局均較差，但沒有明顯差別。目前看來，BMI異常對內膜容受性的影響可能是微小的，但這并不是定論，將來尚需更多關于內膜容受性特異性標志物如胞飲突、整合素、白血病抑制因子和相關基因等的研究來支持。

綜上所述，低體重或超重均可對IVF-ET治療的妊娠結局造成負面影響。準備接受IVF-ET治療的患者，不論是處于低體重還是超重狀態，都應適當地調整體重，接受有效的預處理，以期達到更好的治療效果。

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Abnormal body mass index may adversely affect IVF-ET outcome

Objective To assess the effects of abnormal body mass index(BMI)on reproductive outcomes in in vitro fertilization-embryo transfer(IVF-ET). Methods The clinical data of 807 IVF/intracytoplasmic sperm injection (ICSI)cycles from 738 infertile couples were retrospectively analyzed.According to body mass index of females,total 807 cycles were divided into 3 groups:underweight group (BMI＜18.5kg/m2,n=184),normal group(18.5kg/m2≤BMI＜24kg/m2,n=457)and overweight group (BMI≥24kg/m2,n=166).Response of ovarian,embryo quality,and reproductive outcomes were compared among groups.Results There were no differences in total number of oocytes and embryos,the rates of fertilization and cleavage among 3 groups. The biochemical pregnancy,clinical pregnancy,implantation and live birth rates were significantly poorer in overweight group than those in normal group(P＜0.05).This trend existed in underweight group,however,all the differences were not significant (P＞0.05).Compared to normal group,the miscarriage rate in overweight was higher,but no difference was found among three groups(P＞0.05).Conclusion In females with abnormal BMI may have impaired reproductive outcomes as reduced biochemical pregnancy,clinical pregnancy,implantation and live birth rates,and elevated miscarriage rate in IVF-ET.

BMIIVF-ET OverweightObesity Underweight

2012-05-21）

（本文編輯：嚴瑋雯）

325027 溫州醫學院附屬第二醫院生殖醫學中心通信作者：呂杰強，E-mail：jieqianglu@126.com