血管性癡呆和老年性癡呆患者抗精神病藥物使用情況調(diào)查及分析

郭忠偉 陳杏麗 金衛(wèi)東

血管性癡呆和老年性癡呆患者抗精神病藥物使用情況調(diào)查及分析

郭忠偉 陳杏麗 金衛(wèi)東

目前認(rèn)為，精神藥物是治療癡呆的行為和精神癥狀（the behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD）的主要手段之一[1]，為了解抗精神病藥在血管性癡呆和老年性癡呆的使用情況，對(duì)280例我院住院血管性癡呆（VD）和老年性癡呆（AD）患者的用藥情況進(jìn)行調(diào)查分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2009年6月至2011年12月在我院住院的VD和AD（阿爾茨海默病）患者共280例，符合：（1）《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》（第3版）有關(guān)VD和（或）AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；（2）伴有精神行為癥狀（BPSD）；（3）排除軀體疾病和譫妄引起的精神行為異常；（4）簽署知情同意書。

1.2 方法 調(diào)查內(nèi)容包括性別、年齡、例次數(shù)、藥品通用名、用藥總天數(shù)、每日用藥量、用藥時(shí)間、靶癥狀和藥物不良反應(yīng)。采用世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的限定日劑量（DDD）和藥物利用指數(shù)（DUI）分析法。DDD值是指為達(dá)到主要治療目的用于成人的藥物平均日劑量，各藥的DDD值參考《藥物臨床信息參考》（2006年版）、《新編藥物學(xué)》（第15版）和藥品說明書來確定。DUI=DDDs/用藥總天數(shù)。DUI≤1.0，表示用藥合理；如果DUI＞1.0，說明醫(yī)師的平均日處方量大于DDD，表示用藥不合理。用藥頻度（DDDs）=某藥的總用量/DDD值（總用量=規(guī)格×用量）。DDDs越大，反映該藥的使用頻率越大，反之則越小。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，測(cè)得計(jì)量資料采用中位數(shù)表示，比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 男160例，女120例；年齡65～85歲，平均（76.9±3.98）歲；病程3～6年。確診疾病為：VD 150例，AD 130例。

2.2 BPSD臨床表現(xiàn) BPSD表現(xiàn)為單一癥狀185例次，多種癥狀296例次。妄想245例次，幻覺80例次，行為紊亂和攻擊行為230例次，日夜節(jié)律紊亂170例次。

2.3 用藥情況

2.3.1 VD和AD單用抗精神病藥物情況及DDDs排序列 VD和AD都是以非典型抗精神病藥物為主。VD應(yīng)用抗精神病藥物例次數(shù)為202，根據(jù)用藥頻度由高到低為喹硫平、奧氮平、氯普噻噸、利培酮；AD應(yīng)用抗精神病藥物例次數(shù)為187，根據(jù)用藥頻度由高到低為奧氮平、氯普噻噸、喹硫平、利培酮。4種藥物DUI均＜1.0。詳見表1。

表1 VD和AD單用抗精神病藥物情況及DDDs排序列

2.3.2 VD和AD抗精神病藥物劑量比較 VD和AD抗精神病藥物喹硫平、奧氮平、利培酮最大劑量分別為200、7.5和2mg；VD氯普噻噸最大劑量50mg，AD氯普噻噸最大劑量75 mg，VD抗精神病藥物喹硫平、奧氮平、氯普噻噸、利培酮?jiǎng)┝恐形粩?shù)為31.25、4.19、12.5、1.0，AD抗精神病藥物喹硫平、奧氮平、氯普噻噸、利培酮?jiǎng)┝恐形粩?shù)為25.0、2.5、25.0、1.0；VD和AD抗精神病藥物劑量比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。詳見表2。

表2 VD和AD抗精神病藥物劑量比較（mg）

2.3.3 VD和AD抗精神病藥物應(yīng)用時(shí)間比較 VD和AD患者抗精神病藥物應(yīng)用時(shí)間均在90d以內(nèi)，比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。詳見表3。

表3 VD和AD抗精神病藥物應(yīng)用時(shí)間比較（d）

2.3.4 VD和AD聯(lián)合應(yīng)用抗精神病藥物劑量及應(yīng)用時(shí)間 VD和AD均有聯(lián)合應(yīng)用抗精神病藥物情況。VD和AD患者喹硫平、奧氮平、利培酮、氯普噻噸最大劑量及最長持續(xù)應(yīng)用時(shí)間同單用相同。VD聯(lián)合應(yīng)用抗精神病藥物例次數(shù)為20例次，奧氮平+利培酮6例次，喹硫平+氯普噻噸6例次，利培酮+氯普噻噸4例次，奧氮平+氯普噻噸3例次，喹硫平+奧氮平1例次；AD聯(lián)合應(yīng)用抗精神病藥物例次數(shù)為17例次，奧氮平+利培酮5例次，喹硫平+氯普噻噸4例次，利培酮+氯普噻噸4例次，奧氮平+氯普噻噸2例次，喹硫平+奧氮平 2例次。VD（20/202）、AD（17/197）聯(lián)合應(yīng)用抗精神病藥物例次數(shù)比較，χ2=0.192，P=0.662。

2.4 不良反應(yīng) VD患者出現(xiàn)不良反應(yīng)23例次（11.4%），其中錐體外系反應(yīng)（EPS）6例次，便秘或排尿困難8例次，嗜睡或步態(tài)不穩(wěn)4例次，吞咽困難3例次，頭暈、心慌2例次；AD患者出現(xiàn)不良反應(yīng)20例次（10.2%），其中錐體外系反應(yīng)（EPS）5例次，便秘或排尿困難6例次，嗜睡或步態(tài)不穩(wěn)5例次，吞咽困難2例次，頭暈、心慌2例次。VD和AD應(yīng)用抗精神病藥物不良反應(yīng)比較，χ2= 0.158，P=0.691。

3 討論

BPSD在癡呆患者中發(fā)生率較高，嚴(yán)重影響患者及照料者的生活質(zhì)量，同時(shí)也構(gòu)成了照料者的主要應(yīng)激來源，更是患者住院的主要原因[3]。BPSD病因、病機(jī)目前仍不清楚。盡管抗精神病藥物應(yīng)用于癡呆患者治療BPSD會(huì)帶來心腦血管意外風(fēng)險(xiǎn)[4]，但由于目前沒有更好治療方法，故其仍是BPSD的治療重要的手段之一。由于非典型抗精神病藥物較典型抗精神病藥物有較好的耐受性、較少的不良反應(yīng)，故臨床上應(yīng)用相對(duì)較多。本調(diào)查顯示，不論是VD還是AD，都是以非典型抗精神病藥物為主（喹硫平、利培酮、奧氮平），與目前國內(nèi)外應(yīng)用情況一致[5-6]。在典型抗精神病藥物治療BPSD的報(bào)道中，氟哌啶醇、奮乃靜報(bào)道較多。本次調(diào)查結(jié)果顯示氯普噻噸應(yīng)用較多，可能是本調(diào)查對(duì)象中應(yīng)用氯普噻噸的主要目的不在于控制患者的幻覺妄想癥狀，而是對(duì)癥治療“日夜行為紊亂”。藥物DUI≤1.0，表示用藥合理，從而排除了醫(yī)生根據(jù)自己偏好應(yīng)用抗精神病藥物的可能。

對(duì)于抗精神病藥物治療BPSD，其劑量范圍并沒有明確規(guī)定，而是“以最小有效劑量進(jìn)行治療”[7]，“比精神科常規(guī)用于治療精神病性障礙時(shí)的劑量要小，盡量給予個(gè)體化的劑量方案”[8]為指導(dǎo)原則。國外應(yīng)用抗精神病藥物治療BPSD喹硫平的劑量范圍為50～400mg/d，平均（77±40）mg/d，利培酮的劑量范圍為0.5～2 mg/d，平均（0.9±0.3）mg/d，奧氮平的劑量范圍為2.5～10 mg/d，平均5.2 mg/d[9]；國內(nèi)的資料報(bào)道[10]與國外基本相同。本次調(diào)查顯示，不論是VD還是AD，抗精神病藥物劑量沒有差異性，劑量均在DDD之內(nèi)，與上述結(jié)果相似。但是VD和AD應(yīng)用抗精神病藥物劑量為什么沒有差異呢？分析原因在于：（1）其實(shí)不論是VD還是AD，由于其肝腎功能降低，對(duì)藥物吸收慢，排泄時(shí)間延長，故而小劑量藥物即能達(dá)到較高血藥濃度；（2）抗精神病藥物服用后大多血漿蛋白結(jié)合率高，在血漿蛋白降低的高齡者應(yīng)用時(shí)，其游離型藥物濃度上升，并且半衰期延長。另外，抗精神病藥大多為脂溶性藥物，由于加齡脂肪相對(duì)增多，在組織內(nèi)也容易蓄積，這樣可使半衰期進(jìn)一步延長，這樣一來，與年輕人相比容易出現(xiàn)不良反應(yīng)[11]；（3）癡呆患者中樞神經(jīng)遞質(zhì)水平降低，BPSD癥狀的出現(xiàn)是神經(jīng)遞質(zhì)在低濃度水平上失調(diào)的結(jié)果[12]，對(duì)藥物敏感性增高。對(duì)于抗精神病藥物的應(yīng)用時(shí)間，我國指南中有相應(yīng)的規(guī)定，“在患者抗精神病藥物治療的靶癥狀消失或明顯減輕3個(gè)月后，可根據(jù)具體情況減少抗精神病藥物的劑量或停藥”[13]。

目前在國際上，為了減少抗精神病藥物的不良反應(yīng)，提倡12周的短程治療[6]。本次調(diào)查顯示，不論是VD還是AD，應(yīng)用抗精神病藥物時(shí)間均在90d以內(nèi)，與國內(nèi)、外的建議用藥時(shí)間基本相符。且VD和AD，應(yīng)用抗精神病藥物時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。長時(shí)間應(yīng)用抗精神病藥物不僅增加癡呆患者心腦血管意外風(fēng)險(xiǎn)，還能加重認(rèn)知功能，病理研究表明，使用抗精神病藥物，患者大腦的神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs）的密度增加[14]，而以上風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于VD和AD同等重要。

本次調(diào)查顯示，不論是VD還是AD，均有聯(lián)合應(yīng)用抗精神病藥現(xiàn)象。VD聯(lián)合用藥比例為11.4%，AD聯(lián)合用藥比例為11.4%，但且劑量、用藥時(shí)間與單用相當(dāng)。Freudenreich等[15]認(rèn)為聯(lián)合用藥能提高療效、降低不良反應(yīng)。治療BPSD并不提倡逐漸增加劑量，小劑量抗精神病藥物，療效確切，沒有明顯增加不良反應(yīng)，但聯(lián)合用藥的療效及安全性還需進(jìn)一步觀察、研究。

本次調(diào)查顯示，不論是VD還是AD，不良反應(yīng)發(fā)生率不高，分別為11.4%和10.2%，且無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原因可能在于對(duì)于VD和AD，均是在小劑量應(yīng)用抗精神病藥物的范圍內(nèi)根據(jù)患者反映及時(shí)調(diào)整用藥劑量、對(duì)癥治療或停用抗精神病藥物的結(jié)果。

由本調(diào)查可知，目前抗精神病藥物（尤其是非典型抗精神病藥物）仍是治療BPSD重要手段，且對(duì)于VD和AD，抗精神病藥物應(yīng)用劑量、時(shí)間及不良反應(yīng)相當(dāng)。對(duì)于單一應(yīng)用抗精神病藥物效果不佳患者，有聯(lián)合應(yīng)用抗精神病藥物現(xiàn)象，但對(duì)于其安全性仍需進(jìn)一步研究。

[1]甄文鳳.非典型抗精神病藥治療阿爾茨海默病患者伴發(fā)癡呆綜合征和精神病性癥狀的研究進(jìn)展 [J].國外醫(yī)學(xué)·老年醫(yī)學(xué)分冊(cè),2009,30 (5):196-200.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神科分會(huì).中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)[M].3版.濟(jì)南:山東科技出版社,2001:32-34.

[3]沈漁邨.精神病學(xué)[M］.5版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2009:309.

[4]Schneider L S,Dagerman K S,Insel P.Risk of death with atypical antipsychotic drug treatment for dementia;meta-analysis of randomized placebo-controlled trials[J].JAMA,2005,294(15):1934-1943.

[5]郭忠偉,金衛(wèi)東,張瀅.伴發(fā)精神行為異常癡呆患者抗精神病藥物使用情況調(diào)查及分析[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué),2011,23(6):663-664.

[6]Ballard C,Corbett A.Management of neuropsychiatric symptoms in people with dementia[J].CNS Drugs,2010,24(9):729-739.

[7]中國精神障礙防治指南叢書.老年期癡呆防治指南[M].北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2007:46.

[8]盛樹立.老年性癡呆及相關(guān)疾病[M].北京:科學(xué)技術(shù)出版社,2006:81.

[9]Rainer M,Haushofer M,Pfolz H.Quetiapine versus risperidone in elderly patients with behavioural and psychological symptoms of dementia:efficacy,safety and cognitive function[J].Eur Psychiatry,2007,22(6):395-403.

[10]王春雨,儲(chǔ)華.奧氮平治療老年癡呆伴發(fā)精神行為障礙臨床研究[J].中國民康醫(yī)學(xué),2010,22(15):1973.

[11]伊茂森,李松芝.癡呆病人行為及精神癥狀的藥物治療[J].山東精神醫(yī)學(xué),2001,14(3):213-215.

[12]Lanari A,Amenta F,Silveatrel G.et al.Neurotransmitter deficts in behavioural and psychological symptoms of Alzheirmers disease[J].Mechinasims Ageing Development,2006,127:158-165.

[13]中國精神障礙防治指南叢書.老年期癡呆防治指南[M].北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2007:49.

[14]Ballard G,Perry R,McKeith I.Neuroleptics are associated with more severe tangle pathology in dementia with Lewy bodies[J]. International Journal of Geriatric Psychiatry,2000,20(9):872-875.

[15]Freudenreich O,Goff D C.Antipsychotic combination therapy in schizophrenia.A review of efficacy and risks of current combinations[J].Acta Psychiatr Scand,2002,106(5):323-330.

2011-11-08）

（本文編輯：沈昱平）

310012 杭州，浙江省立同德醫(yī)院老年科