貼敷式局部亞低溫治療對急性重癥腦出血療效及免疫功能的影響觀察

黃雪融 張順開 林瑞聲 劉凌云 王小同

貼敷式局部亞低溫治療對急性重癥腦出血療效及免疫功能的影響觀察

黃雪融 張順開 林瑞聲 劉凌云 王小同

目的 觀察貼敷式局部亞低溫腦保護儀治療對急性重癥腦出血的療效及患者免疫功能的影響。 方法 將60例診斷為急性重癥腦出血患者隨機分為亞低溫組和對照組，兩組均給予常規治療，亞低溫組同時給予貼敷式局部亞低溫腦保護治療。觀察兩組患者腦出血水腫體積，美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分及Barthel指數（BI）的變化判斷兩組患者的致殘情況，檢測兩組患者體內CD4+和CD8+T細胞數的變化；統計兩組患者的病死率、感染發生率。 結果 （1）治療14d，亞低溫組患者腦水腫體積較對照組有好轉趨勢（P＜0．05）；（2）兩組治療初期NIHSS評分及BI無差異（P＞0．05），而治療30、180d亞低溫組評分與對照組相比，NIHSS及BI有差異（P＜0．05）；（3）重癥腦出血患者存在細胞免疫功能的紊亂，主要表現為CD4+降低，卒中相關性感染與低水平CD4+基本吻合，治療組感染發生率有降低趨勢，但差異無統計學意義（P＞0．05），CD8+T細胞在整個病程中差異無統計學意義。結論 貼敷式局部亞低溫腦保護儀治療安全有效，且對急性重癥腦出血細胞免疫功能紊亂有調節作用。

貼敷式局部亞低溫 腦出血 CD4+T細胞

腦血管病的高發病率、高致殘率給患者、家庭和社會帶來了沉重負擔，醫學研究人員長期探索腦保護的藥物但結果乏善可陳。近年來，亞低溫治療在理論、實驗及臨床研究都受到了逐步重視和發展。亞低溫腦保護已成為比較廣泛公認的治療措施。Horn等[1]在90年代發現局部亞低溫治療能減輕神經元損害，且避免了全身低溫的不良反應，業已成為局部亞低溫治療的實驗依據。貼敷式局部亞低溫腦保護儀采用高導熱材料作為介質，作用于病灶側局部，不需整體降溫而使病灶部分短時間達到確切亞低溫，起到腦保護促進神經功能恢復的目的。另據研究報道，急性腦血管病存在細胞免疫功能紊亂[2]，主要表現為外周血淋巴細胞數目降低，T細胞亞群紊亂，CD4+降低，CD8+升高，CD4+/CD8+下降，細胞因子網絡的紊亂[3]。本研究的目的是進一步評價貼敷式局部亞低溫腦保護儀治療急性重癥腦出血的臨床療效,同時觀察局部亞低溫治療對患者細胞免疫功能的影響[1]。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集本院2005年3月至2010年7月神經內科住院治療的腦出血患者60例。入選條件為起病24h內的急性重癥腦出血患者，診斷符合第四屆全國腦血管會議修訂標準，全部患者均經頭顱CT檢查證實，腦出血量10～40ml，部位基底節或腦葉。剔除條件為嚴重心、肝、腎等功能衰竭；腫瘤或結締組織病；使用免疫抑制劑；入院時即提示感染征象。入選患者年齡38～78（62.2±11.4）歲。60例腦出血患者，男30例，女30例，按1∶1配對（年齡差≤5歲，出血部位、出血量接近），將每對中的2例患者隨機分入亞低溫組和對照組，每組各30例，兩組間年齡、性別、基礎疾病(糖尿病、原發性高血壓、心臟病、高脂血癥等)嚴重程度、發病及開始治療時間、入院時生命體征等差異均無統計學意義（均P＞0.05）。亞低溫組1例患者因再次腦出血、腦疝形成第2天轉腦外科行開顱血腫清除術后病情加重而自動出院后死亡；對照組1例患者因再次腦出血當天自動出院。該兩配對組患者因在規定完成亞低溫治療時間內退出，最終確立患者男26例，女30例。

1.2 儀器和試劑 貼敷式局部亞低溫腦保護儀HDB-01型由哈爾濱海德醫療設備開發有限公司生產；Beckman Coulter FC 500MPL型流式細胞儀購自美國貝克曼公司用于T淋巴細胞亞群的檢測；免疫細胞檢測抗體均購自美國Santa公司。

1.3 方法 兩組給予腦出血常規綜合治療，治療組在常規治療基礎上加用局部亞低溫治療。亞低溫組入院立即輔加貼敷式局部亞低溫腦保護治療。根據頭顱CT檢查所示將制冷儀放置于出血部位，溫度設置在6℃，亞低溫治療持續72h，治療期間觀察患者體溫、血壓、呼吸、脈搏等生命體征。兩組均在入院當天及第14天進行頭顱CT檢查，觀察腦水腫帶的變化，用多媒體圖文處理系統計算腦水腫的體積。腦水腫體積（采用多田公式計算）=π/6×最大層面最長徑×最大層面最寬徑×層面厚度。

兩組患者分別于入院第1、14、30、180天采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIH Stroke Scale，NIHSS）評估患者神經功能缺損程度，入院第1、30、180天使用Barthel指數（BI）評分法評估日常生活能力，以上述評分結果判斷致殘情況。兩組患者分別于入院治療開始前和治療后第7、14、21天抽血檢驗CD4+和CD8+T細胞數的變化，同時統計患者21d內感染的發生情況。兩組患者分別于治療后第30、180天隨訪，統計病死率、致殘情況。

1.4 統計學處理 采用SPSS 11.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者經治療后腦水腫體積的比較 入院當天亞低溫組腦水腫體積（7.62±2.53）ml，與對照組（7.38±1.60）

ml相比差異無統計學意義（P＞0.05）；14d后亞低溫組腦水腫體積（26.67±3.53）ml，較對照組（29.26±2.89）ml明顯好轉，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者NIHSS評分及BI比較 見表1。

表1 兩組患者治療過程中NIHSS評分、BI變化比較

由表1可見，入院第1、14天兩組NIHSS評分差異無統計學意義（P＞0.05），同樣，入院第1天兩組BI差異無統計學意義（P＞0.05）。而第30、180天NIHSS、BI評分差異均有統計學意義（P＜0.05），提示使用亞低溫治療后神經功能缺損程度和日常生活活動能力較對照組均有好轉趨勢，即致殘程度較輕。

2.3 兩組患者細胞免疫功能比較 兩組患者治療過程中CD8+T細胞在整個病程中變化差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者CD4+淋巴細胞的變化比較見表2、圖1。

由表2、圖1可見，第7、14、21天亞低溫組CD4+T淋巴細胞均高于對照組（P＜0.05））。

2.4 兩組患者21d內感染率、病死率比較 亞低溫組21d感染率為14.29%（4/28），與對照組感染率35.71%（10/28）比較有減少趨勢，但差異無統計學意義（P＞0.05）。對照組有1例失訪，亞低溫組和對照組180d死亡各1例，病死率相當。

表2 兩組患者治療過程中CD4+淋巴細胞百分比的變化比較（%）

圖1 兩組患者CD4+淋巴細胞的比較

3 討論

亞低溫治療的機制復雜，主要包括降低損傷腦組織的代謝，抑制神經遞質的產生和釋放，減少鈣離子的堆積，保護血腦屏障，減輕腦水腫及抑制自由基清除劑的消耗和脂質過氧化反應等，同時還發現亞低溫能顯著降低顱內壓升高幅度，穩定血管的舒縮功能，使缺血區的腦血流增加[4]。但未見局部亞低溫治療對急性腦血管病細胞免疫功能紊亂的影響報道。

本研究從臨床角度發現亞低溫治療組在30d NIHSS評分，30、180d BI指數評分、腦水腫體積均有好轉，感染率也有減少趨勢，治療過程對照觀察未發現明顯不良反應和凍傷等特殊并發癥，由此驗證貼敷式局部亞低溫腦保護儀治療急性重癥腦出血安全有效。

在針對外周血T淋巴細胞亞群的動態觀察發現，重癥腦出血患者存在細胞免疫的紊亂，主要表現為CD4+降低。從圖1可觀察到入院第7天時對照組曲線下降明顯，其后有逐漸上升的趨勢但始終低于治療組，同時卒中相關性感染也主要發生在入院第7天與CD4+低谷基本吻合，提示CD4+細胞的動態變化可能有卒中相關性感染危險性的預測價值[5-7]。重癥腦出血急性期T淋巴細胞CD4+降低免疫功能低下者感染概率增大，而局部亞低溫治療組的感染發生率有下降趨勢，但未達到統計學差異，病例數增加可能會使統計結果更有說服力。

綜上所述，貼敷式局部亞低溫療法臨床使用以來，取得了較為肯定的療效。本文探討了局部亞低溫對重癥腦出血患者免疫功能紊亂的調節作用，為進一步推廣應用貼敷式局部亞低溫療法提供了科學數據。不過本研究病例數量不多，還有待進一步研究和深入討論。

[1]Horn M,Schlote W,Henrich H A．Global cerebral ischemia and ubsequent selective hypothermia[J]．Acta Nenropathol,1991,81: 443．

[2]Prass K,Mcisel C,Hoflich C,et al．Stroke-induced immunodeficiency promotes spontanecous bacterial infections and is mediated by sympathetic activation reversal by poststroke T helper cell type llike immunostimulation[J]．J Exp Med,2003,198:725-736．

[3]楊劍宏,吳宇飛．急性腦血管意外患者T淋巴細胞亞群的測定及意義[J]．現代實用醫學,2007,19(10):804-806．

[4]潘寧,杜怡峰．亞低溫腦保護的分子生物學機制研究進展[J]．中華老年心腦血管病雜志,2008,10(7):555-557．

[5]Vargas M,Horcajada J P,Obach V,et al．Clinical consequences of infection in patients with acute stroke;is it prime time for further antibiotie trials[J]?Stroke,2006,37:461-465．

[6]馬嘉,閆福嶺．T淋巴細胞亞群預測卒中相關性感染:前瞻性病例系列研究[J]．國際腦血管病雜志,2012,20(6):413-417．

[7]Chamorro A,Horcajada J P,Obach V,et al．The Early Systemic Prophylaxis of Infection Atfer Stroke study:a randomized clinical trial[J]．Stroke,2005,36:1495-1500．

Local subhypothermia in treatment of acute severe cerebral hemorrhage and its effect on immunological function

Adhesive local dressing and mild hypothermia Cerebral hemorrhage T lymphocyte subsetsCD4+

2013-02-22）

（本文編輯：田云鵬）

溫州市衛生局醫藥衛生科學研究資助項目（05030）；溫州市重大課題項目（Y20070038）

325200 溫州醫學院附屬第三醫院神經內科（黃雪融、張順開、林瑞聲），檢驗科（劉凌云）；溫州醫學院附屬第二醫院腦科康復中心（王小同）

黃雪融，E-mail：hxr02@126.com

【 Abstract】Objective To evaluate the efficacy of local subhypothermia with adhesive dressing for severe brain hemorrhage and its effect on immunological function of patients．Methods Sixty patients with acute severe cerebral hemorrhage were randomized into 2 groups:subhypothermia group(n=30)and control group(n=30)．All patients were given conventional therapy; while patients in subhypothermia group received additional subhypothermia therapy with local adhesive dressing．The volume of the cerebral edema or infarction,NIH Stroke Scale and the activity of daily living score（Barthel Index）were evaluated to judge disable level between zgroups．The CD4+,CD8+cells in peripheral blood were measured．The fatality rate and infection rate were observed and compared between two groups．Results The volume of edema or cerebral infarct was lower in subhypothermia group than that in control groups after 14d treatment(P＜0．05)．There was no significant difference in baseline NIHSS and BI scores between two groups(P＞0．05),the scores were improved more markedly in subhypothermia group than those in control group after 30 and 180d treatment(P＜0．05)．Conclusion The local subhypothermia therapy is safe and effective for patients with acute cerebral hemorrhage．