糖尿病及其并發癥中microRNAs的作用

朱柄銘 溫旺榮

?綜 述?

糖尿病及其并發癥中microRNAs的作用

朱柄銘 溫旺榮★

糖尿病及其并發癥嚴重威脅著人類健康，它們的發生可能涉及到多重復雜因素，然而，具體的發病機制尚不明確。MicroRNAs（miRNAs）是一系列全新的非編碼小分子RNAs，其參與人體許多生理和病理過程的調控。新近研究發現，miRNAs在糖尿病及其相關并發癥的發病機制中起著重要作用，這些相關miRNAs也為糖尿病的診斷和治療提供了一個全新視角。

糖尿病；miRNA；糖尿病并發癥；診斷與治療

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是常見且復雜的多系統代謝紊亂性疾病，嚴重威脅著人類健康。 1993年，microRNAs（miRNAs）首次在線蟲（C.elegans）中發現，是一類長約22個核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，通過轉錄后產物抑制靶基因過度表達而調控各種生理和病理途徑。隨著研究的深入, 越來越多的證據表明miRNAs與糖尿病的發生發展密切相關[1]，雖然二者之間的相互影響還未完全闡明，但可通過修飾或改變相關miRNAs的表達來恢復其正常功能，因而可作為糖尿病及其并發癥診斷與治療的靶點。

1 糖尿病中的microRNAs及其作用

1.1 I型糖尿病中的microRNAs

1型糖尿病（type 1 diabetes，T1D）是受遺傳和環境等多重復雜因素影響的慢性自身免疫性疾病，以胰島β細胞的死亡為其病理特征。對其自然史雖有充分認識，但作為診治關鍵環節的發病機制仍不明確。miRNAs或將成為其診斷與治療的新突破口[2]。胰島β細胞死亡發生的分子機制，Ruan等[3]提出了一條與miR-21相關的獨特調節途徑。miR-21的上游轉錄激活物為核因子-κB（NF-κB），下游靶點為腫瘤抑制基因程序性細胞死亡 4（programmed cell death 4，PDCD4），該基因通過凋亡蛋白的Bax家族來誘導細胞死亡。在胰島β細胞中，NF-κB家族的c-Rel和p65激活miR-21的啟動子使其表達上調。相反，miR-21上調致使PDCD4水平下降。而胰島β細胞中PDCD4減少能抵抗細胞死亡，在非肥胖型糖尿病（non-obese diabetic，NOD）小鼠或 C57BL/6 小鼠中則表現出抵抗自發性糖尿病以及自身免疫性T細胞或者鏈脲霉素（STZ）毒性誘發的糖尿病。可見，NF-κB -miRNA-21-PDCD4軸在T1D發病機制中發揮調控作用。

1.2 2型糖尿病中的microRNAs

2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）是以胰島β細胞功能障礙和胰島素抵抗為特征的代謝紊亂性疾病，是最常見的糖尿病類型。

1.2.1 microRNAs與胰島β細胞

胰島β細胞功能、生長發育或者胰島素分泌等因素都在糖尿病發病機制中起著重要作用。

人和小鼠胰島細胞中高度表達的miR-375與胰島β細胞功能、胰島素分泌密切相關。Xia等[4]分別對轉染有pAAV-miR-375、對照質粒或未轉染質粒的小鼠Nit-1細胞進行比較研究，發現轉染pAAV-miR-375的Nit-1細胞過表達成熟miR-375的同時細胞中肌侵蛋白（Mtpn）表達降低，葡萄糖誘導的胰島素分泌減少。此外，miR-375還能抑制Nit-1細胞中Mtpn蛋白的表達來增強棕櫚酸誘導的脂肪細胞凋亡，從而引起胰島β細胞中脂肪細胞凋亡，導致β細胞功能障礙和β質量減少[5]。不難發現，胰島β細胞分泌與功能障礙的部分原因可能與miR-375下調Mtpn水平有關。另外，還有miR-15a可抑制解耦聯蛋白2（uncoupling protein-2，UCP-2）的表達來介導β細胞功能和胰島素合成[6]。

胰島素分泌的調控還發現一條新路徑，即miR-33a調控胰島細胞中介導膽固醇外流的轉運ATP結合盒轉運子A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1）的表達來影響膽固醇積累從而影響胰島素分泌[7]。在導入腺病毒miR-33a的人和小鼠胰島細胞中ABCA1表達降低，而膽固醇水平增加，葡萄糖刺激的胰島素分泌減少。將膽固醇消耗后，miR-33a誘導的上述效應得以緩解。證明胰島細胞中膽固醇的積累抑制胰島素分泌。在敲除載脂蛋白E基因使miR-33a表達受抑制的胰島細胞中膽固醇降低，胰島素正常分泌，在β細胞特異性ABCA1缺失的胰島細胞中使ABCA1過表達也出現相同情況。進一步說明miR-33a在整個路徑中起核心調控作用。

1.2.2 microRNAs與胰島素抵抗

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是受損靶組織未能對循環中的胰島素做出充分反應致使其對胰島素敏感性和反應性降低。肝臟和脂肪等是對胰島素起反應的靶組織。肝細胞IR導致糖原合成和儲存減少，血糖升高，可出現血糖、游離脂肪酸以及胰島素水平同時升高的代謝綜合征（metabolic syndrome）。脂肪組織IR則會減少其對葡萄糖的攝取及甘油三酯和糖原的儲存[8]。在靶組織中，miRNAs可調控胰島素信號，例如在胰腺、肝臟、脂肪組織和骨骼肌中miR-144抑制胰島素受體1（insulin receptor substrate 1，IRS1）表達而使胰島素信號降低繼而出現IR[9]。

1.2.2.1 肝臟的胰島素抵抗

據Dávalos報道[10]，在肝細胞中miR-33a/b抑制IRS2的表達，隨之減少下游蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/AKT）和細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）胰島素信號途徑的激活，致使對胰島素的敏感性降低。內源性miR-33a/b受抑制后，脂肪酸氧化就增強，對胰島素的反應提高，或可作為代謝綜合征的潛在治療靶點。此外，miR-33a/b還可與固醇調節元件結合蛋白（sterol regulatory element-binding proteins，SREBPs）相互作用來調控膽固醇的平衡[11]。

1.2.2.2 脂肪組織的胰島素抵抗

脂肪組織中，胰島素將葡萄糖轉變成脂肪酸促進脂肪生成。當脂肪細胞中miR-320的表達是正常3T3-L1脂肪細胞的50倍時，胰島素以上作用則降低或喪失。Ling等[12]發現，用抗-miR-320處理IR脂肪細胞能增加p85對胰島素的敏感性，而后p85增加AKT磷酸化和葡萄糖轉運蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）的水平促進葡萄糖轉變成脂肪酸。另外，在人類多能脂肪干細胞的脂肪生成期間，miR-27b出現下調[13]，相反，miR-27b的上調既破壞人類脂肪細胞分化又抑制過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARg），該受體能結合治療T2D的胰島素增敏劑噻唑類藥物[14]。說明miR-27b具有類似miR-320的調控作用，還可能涉及糖尿病藥物治療的調控。最近，還發現miR-130過表達也可破壞脂肪的生成以及對PPARg的抑制[15]。

毫無疑問，提高胰島素靶組織對胰島素的敏感性是改善IR及治療T2D的良好途徑。在肥胖型糖尿病小鼠中，Trajkovski等[16]首次發現miR-103和miR-107上調，而其靶點胰島素受體調節物小窩蛋白-1（caveolin-1）表達下調。相反，二者沉默時caveolin-1則上調，進而使胰島素受體穩定表達，胰島素信號增強，敏感性提高，胰島素刺激的葡萄糖吸收增加。miRNAs的這種調控作用為診斷和治療IR提供了新靶點。

1.3 妊娠期糖尿病中的microRNAs

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是出現于懷孕期間的糖尿病類型，顯著增加胎兒和孕婦產生一系列不良后果的風險。Zhao等[17]在多中心試驗中首次證實GDM孕婦較正常孕婦血清中miR-29a，miR-132 和 miR-222的表達水平有顯著下調。這些顯著差異或能作為鑒別GDM孕婦和正常孕婦的指標。研究者還證實了過往學者的結論[17]，miR-29a的降低可上調胰島素誘導基因1（insulin-induced gene 1，insig1）的表達水平，在HepG2細胞株中能使糖異生和糖酵解的關鍵酶磷酸羧激酶2 （phosphoenolpyruvate carboxykinase2，PCK2）的水平升高。而Insig1既是miR-29a的有效靶基因，又是SREBPs蛋白水解的激活阻斷劑，SREBPs可激活基因調控膽固醇和脂肪酸代謝，其靶基因是PCK2, miR-29a的過表達使Insig1水平降低，PCK2表達隨之下降，血糖水平降低。另據報道[18]，高血糖能夠降低HK-2細胞中的miR-29a水平，進一步說明miR-29a表達上調與GDM的發生相關。

2 糖尿病并發癥中的microRNAs及其作用

糖尿病并發癥是患者病情惡化甚至死亡的主因，其發展緩慢，起病隱匿，不易早期診斷及治療，一旦發生將很難逆轉。眾多研究表明miRNAs與糖尿病腎病、糖尿病心血管病變、糖尿病心臟病以及糖尿病視網膜病等的發生發展密切相關。

2.1 糖尿病腎病

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）發病機制復雜，氧化應激在其中扮演重要角色。DN中還原型輔酶II（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶源性超氧與高血糖誘導的氧化應激較密切[19]，而NADPH氧化酶的表達受到miRNAs調控。Fu等[19]首次報道miR-25作為內源性基因沉默因子，在DN中調控NOX4（高血糖狀態下NADPH氧化酶主要催化亞基）的功能與表達。他們發現miR-25在糖尿病鼠的腎和高糖（high glucose，HG）處理的系膜細胞中降低顯著，而NOX4表達水平升高。在體外研究中miR-25的抑制物顯著提高了NOX4的 mRNA和蛋白的水平，證實miR-25可能與NOX4的 mRNA穩定性表達相關。

此外，miRNAs還介導DN 中腎基質蛋白增多、肥大和纖維化等病理特征的發生。Dey 等[20]發現在OVE26 I型糖尿病鼠的腎皮質中miR-21顯著上升，人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）編碼的腫瘤抑制蛋白減少，纖連蛋白含量增加。過表達的miR-21還可增加AKT磷酸化。相反，miR-21海綿的表達則阻止上述過程的發生。此外， miR-21還抑制PRAS40活性使得TOR復合體1（TOR complex1，TORC1）活性增強，導致腎細胞肥大和纖連蛋白增多。Long等[21]在db/db 小鼠活體腎小球及體外HG處理的腎臟微血管內皮細胞和足細胞中，還發現miR-29c可介導細胞外基質蛋白的積累。

在DN引起的腎纖維化中，miR-192備受關注與爭議。Krupa等[22]認為miR-192缺失能加速DN的纖維化，而Putta等[23]卻發現腎臟中miR-192特異性降低既能改善腎臟纖維化降低尿蛋白，又能增加針對E盒結合轉錄阻遏物（Zeb1/2）阻遏膠原蛋白的表達，還能調節與腎功能相關的miRNAs。其到底如何調控還有待后續研究。

2.2 糖尿病血管病變

糖尿病血管病變常始于內皮功能及血管修復的障礙[24]。Togliatto等[25]認為miR-221/222直接抑制細胞周期依賴性蛋白激酶抑制物蛋白P27KIP1和P57KIP2，由于HG和高水平晚期糖化終產物（advanced glycation end products，AGE）使miR-221/222同時下調，因而，HG和AGE既阻礙細胞循環周期，又降低內皮細胞（endothelial cells，ECs）和內皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPCs）增殖，還減少血管生成。表明miRNAs直接參與了跟AGE/ HG相關的細胞周期變化，引發內皮功能障礙。另有報道[26]，miR-503在GK鼠心肌ECs，T2D肌肉組織，IR病人血清及3T3-L1脂肪細胞中上調，且在HG/低生長因子條件下抑制正常ECs和血管生成的修復。巧合的是，糖尿病引起的局部缺血中也發現miR-503表達上調。其受抑制后，毛細血管和動脈的密度則提高，血流恢復。可見，在糖尿病中miR-503抑制缺血后血管生成。

miRNAs還參與血管炎癥反應的調控。Reddy等[27]發現，在db/db小鼠血管平滑肌細胞（vascularsmooth muscle cell， VSMC）和主動脈中，miR-200家族成員miR-200b, miR-200c以及miR-429較對照小鼠（db/+ 鼠）中的表達有顯著上調，而靶蛋白Zeb1水平降低。miR-200能上調炎癥基因產物環氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）和單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）使血管炎癥反應加強。另外，Villeneuve等[28]認為在db/db小鼠VSMC中，上調的miR-125b針對下游的組蛋白甲基Suv39h1的調控，也能增加炎癥基因的表達。

2.3 糖尿病心臟病

糖尿病心臟病（diabetic cardiomyopathy，DC）以心肌肥厚和收縮障礙為特征，這與持續高糖狀態引起miRNAs的改變密切相關[29]。Shen等[30]在以心肌肥大為特征的DC鼠模型中發現，絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路富集于心臟。該信號通路包括ERK1/2, JNK和p38三個主要部分。研究者將乳鼠心肌細胞暴露于HG中并用miR-373轉染，發現心肌細胞體積縮小，靶基因肌細胞增強因子2C（myocyte enhancer factor 2C，MEF2C）水平降低，而miR-373的表達依靠p38的調控，因此，miR-373參與MAPK信號通路對心肌肥厚調控。另外，Feng等[31]在T1D心臟病小鼠的肥厚心肌組織及HG環境下培養的鼠新生心肌細胞中發現miR-133a表達顯著上調。提示miR-133a在糖尿病人心肌組織中開始上調可能是心肌肥厚的信號。

心肌損傷或能量代謝異常致心肌收縮障礙與miRNA調控相關。在體內外，分別用HG刺激心肌細胞，出現miR-1/ 206表達顯著上調，隨后對熱休克蛋白60（heat shock protein60，Hsp60）轉錄后調控使Hsp60水平降低[32]。Hsp60是糖尿病心肌損傷防御機制的重要組分，其下調將加速心肌細胞凋亡，導致心肌損傷。此外，有研究發現[33]，T2D病人左心室中miR-223表達上調，其上調誘導GLUT4蛋白水平上調。說明在IR心臟病中可上調miR-223的表達來使心肌細胞攝取血糖恢復收縮功能。

2.4 糖尿病視網膜病

糖尿病視網膜病（diabetic retinopathy，DR）是由糖尿病引發的與視網膜血管生成障礙及多種細胞促凋亡等潛在致病機制引發的微血管并發癥。McArthur等[34]在早期視網膜改變的STZ-T1D鼠模型中發現，以血管內皮生長因子A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）為靶點的miR-200b在糖尿病鼠的視網膜中出現上調。在體外，將人臍靜脈內皮細胞（human umbilical vein Ecs，HUVECs）和牛視網膜毛細血管ECs（bovine retinal capillary endothelial cells，BRECs）暴露于HG中，都出現miR-200b上調及VEGF-A的mRNA下調。而將miR-200b抑制物轉染HUVECs后則相反。將miR-200b注射到DR鼠一只眼的玻璃體中，該眼中VEGF-A降低，血管數量減少。而將抗miR-200b向玻璃體注射后，VEGF-A表達上升。顯然，miR-200b通過對VEGF-A負調控在DR的發病機制中起作用，還提示向玻璃體內注射抗miR-200b可能成為治療DR的新途徑。

Silva等[35]在對miR-29b及其潛在靶點促凋亡RNA依賴的蛋白激酶（PKR）相關蛋白X（RAX）進行定位和表達的研究中發現miR-29b和RAX定位和表達于正常小鼠和糖尿病小鼠的視網膜神經節細胞（retinal ganglion cells，RGCs）和視網膜內層核細胞（inner nuclear layer，INL）中，且二者之間存在間接調控關系。因此，miR-29b的表達變化可盡早預測視網膜神經細胞的凋亡。另外，視網膜周細胞凋亡在DR早期發病機制中起重要作用，而NF-κB參與視網膜周細胞促凋亡程序的觸發。Kovacs 等[36]證明NF-κB通過轉錄調控不僅使miR-21，miR-146和miR-155在糖尿病鼠視網膜ECs中上調還直接激活miR-146的表達， 而miR-146過表達抑制IL-1b誘導的NF-kB激活，形成反饋回路，回路一旦遭到破壞將促發凋亡發生。

miRNAs不僅參與上述DR的發生機制，在DR發展期間，其表達譜還呈現不同差異。例如miR-96，miR-124，miR-182，miR-183，miR-204和miR-211水平顯著上升，而miR-10a，miR-10b，miR-144， miR-338， miR-199a-3p和miR-219-2-3p水平明顯下降[37]。這些表達差異或成為診斷DR的潛在指標。

3 microRNAs—糖尿病診斷與治療的新標志物

糖尿病未能及早診斷，將使患者治療延誤及并發癥的發生，從而降低患者的生活質量，甚至危及生命。因此，糖尿病及其并發癥的早期診斷與治療顯得至關重要。miRNAs分子水平的變化一般先于疾病的發生，許多 miRNAs是以組織特異性的方式表達,不同的器官或疾病狀態下它們的表達差異較大[38]。如上所述，miRNAs在糖尿病及其并發癥中有差異表達，在發病機制的許多環節中發揮重要作用。miRNA釋放到外周血中通過膜結合囊泡運輸，與Argonaute2形成復合物，因此在外周循環中能穩定表達與存在[39]。血液標本易于獲取, 便于及時觀察疾病進展與治療效果，因此，利用外周血中相關miRNAs的表達特點，可將其作為生物標志物對糖尿病及其并發癥進行早期診斷。盡管，現在還未發現與糖尿病及其并發癥相關的特異性miRNAs，但可將miRNAs與其他相關指標聯合以做出更為準確的早期診斷。另外，根據相關miRNAs在調控機制中的作用，對其表達進行改變或恢復從而作為治療糖尿病及其并發癥的生物標志物。

4 總結

現有研究表明，miRNAs與糖尿病及其并發癥密切相關，但miRNAs究竟怎樣調控其中的基因表達，如何影響糖尿病及其并發癥的發生發展，存不存在相關特異性miRNAs等許多問題尚待解決。糖尿病發病機制的復雜性也使得進一步研究糖尿病中的miRNAs更具挑戰性。另外，miRNAs作為生物標志物有可能成為極具前景的早期診斷與治療糖尿病及其并發癥的指標。因此，對于與糖尿病及其并發癥相關miRNAs的研究，將有利于進一步探索其調控與發生機制，為糖尿病及其并發癥在分子水平的早期診斷與治療提供新的思路。

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Role of microRNAs in diabetes and its complications

ZHU Bingming, WEN Wangrong★
(Center of Clinical Laboratory Medicine, the First Affiliated Hospital of Jinan University, Guangdong, Guangzhou 510630, China)

Diabetes and its complications are a serious threat to human health, which occurrence may be caused by multiple and complex factors, however, their specific pathogenesis is not clear. MicroRNAs (miRNAs) are a novel series of non-coding small RNAs that have been involved in a variety of the body's physiological and pathological processes. Recent research has suggested that miRNAs plays a critical role in the pathogenesis of diabetes and its related complications. These related miRNAs provide a brand new perspective for diagnosis and treatment of diabetes.

Diabetes; miRNA; Diabetic complication; Diagnosis and treatment

暨南大學附屬第一醫院臨床醫學檢驗中心，廣東，廣州 510630★

溫旺榮，E-mail:wenwangrong@tom.com