原發性高血壓患者血壓水平及血壓變異性與超敏C反應蛋白的關系研究

徐 燕，王夢琳，高旭光

控制血壓是降低高血壓患者靶器官損害和心血管風險的關鍵因素，但血壓水平并不是惟一決定因素。研究顯示，血壓變異性(BPV)同樣與靶器官損害和臨床事件的發生密切相關，在平均血壓水平相似的高血壓患者中，BPV越大，靶器官損害越明顯[1]。BPV是指個體在一定時間內血壓波動的程度。臨床上多應用24 h動態血壓監測對BPV進行評估，其量化指標通常以一段時間內連續測量的血壓均數的標準差(SD)或變異系數(SD/平均血壓)來表示。但血壓升高和BPV增加導致靶器官損害的確切機制尚不清楚，近年來很多學者從炎癥角度展開了一系列相關研究。目前有關炎性因子與BPV的關系尚缺乏足夠的論證，故本研究對原發性高血壓患者進行24 h動態血壓監測和血清超敏C反應蛋白(high sensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平檢測，探討高血壓患者血壓水平、BPV與hs-CRP的關系，以期為高血壓高危患者的識別、尋找高血壓治療新靶點提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年10月—2012年6月在我院神經內科門診就診或住院的高血壓患者共178例。高血壓定義依據《中國高血壓防治指南2010》中的判斷標準。其中男109例，女69例；平均年齡(64.9±11.7)歲。吸煙者68例，糖尿病者47例。病例排除標準：高血壓危象、繼發性高血壓、急性感染性疾病、惡性腫瘤、多器官衰竭、肝腎疾病、未控制的充血性心力衰竭、急性心肌梗死和急性腦梗死，并排除有夜間活動習慣的患者。所有入選者均在規律服用降壓藥物1周后進行血壓監測和血液指標檢測。

1.2 方法

1.2.1 采用美國太空實驗室生產的動態血壓儀進行24 h血壓測量。監測期間患者保持正常的日常活動，避免劇烈運動。設置晝間血壓(6:00～)和夜間血壓(22:00～)，每30 min測量1次，24 h有效血壓讀數>85%。記錄各時間段(24 h、晝間、夜間)收縮壓和舒張壓的平均值及SD，以SD作為BPV的指標。

1.2.2 受試者于清晨空腹取血6 ml，在自動生化儀上測定空腹血糖(FBG)、尿酸(UA)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及三酰甘油(TG)。采用乳膠增強免疫透射比濁法測定hs-CRP，參考范圍≤5 mg/L。

入選對象按hs-CRP四分位值分組，四分位切點值為：0.865 mg/L(25%)、1.905 mg/L(50%)、4.283 mg/L(75%)。第1四分位組：hs-CRP ≤0.865 mg/L；第2四分位組：0.865 mg/L4.283 mg/L。

2 結果

2.1 hs-CRP各四分位組患者臨床資料比較 4組患者年齡、性別構成比、吸煙率及HDL-C、LDL-C水平間差異均無統計學意義(P>0.05)。與第1四分位組相比，糖尿病發生率在第2、第3和第4四分位組中均明顯增高；與第1和第2四分位組相比，體質指數在第3四分位組中明顯增高；與第1四分位組相比，FBG和UA在第4四分位組中明顯增高，TC和TG在第3四分位組中明顯增高，差異均有統計學義(P<0.05，見表1)。

2.2 hs-CRP各四分位組患者24 h動態血壓指標比較 各四分位組的各時段收縮壓和舒張壓比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。與hs-CRP第1四分位組相比，夜間收縮壓SD(SBP-SD)和舒張壓SD(DBP-SD)均在第4四分位組明顯增高，差異均有統計學意義(P<0.05，見表2)。

表1 hs-CRP各四分位組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of general characteristics in different quartiles of hs-CRP groups

注：與第1四分位組比較，*P<0.05；與第2四分位組比，△P<0.05；FBG=空腹血糖；TC=總膽固醇；HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇；TG=三酰甘油；UA=尿酸；★為χ2值

表2 hs-CRP各四分位組患者24 h動態血壓指標比較Table 2 Comparison of 24 h blood pressure monitoring indexes in different quartiles of hs-CRP groups

注：與第1四分位組比較，*P<0.05；SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，SBP-SD=收縮壓標準差，DBP-SD=舒張壓標準差

2.3 高血壓患者hs-CRP影響因素的多元線性逐步回歸分析 以hs-CRP為因變量，以年齡、高血壓病程、體質指數、FBG、TC、HDL-C、LDL-C、TG、各時段收縮壓和舒張壓均值及其SD為自變量進行多元線性逐步回歸分析，結果顯示夜間SBP-SD(β=0.228，P<0.01)和HDL-C(β=-0.190，P<0.05)與hs-CRP獨立相關。

3 討論

高血壓是一種以血流動力學改變為主要特征的全身血管性疾病，慢性低度免疫炎癥反應可能是高血壓血管損傷復雜病理生理機制中的一個重要環節[2]，是連接高血壓和冠心病及其他靶器官損害的紐帶。hs-CRP是目前研究較多的具有一定預測價值的炎癥標志物之一[3]。高血壓患者血管內皮在長期高壓的作用下受到損傷，損傷的內皮表達血管細胞黏附分子-1和趨化因子，促進外周血中單核細胞/淋巴細胞和血管內皮的黏附，并向內膜下遷移。單核細胞轉化成巨噬細胞，吞噬膽固醇變為泡沫細胞，活化的內皮細胞和吞噬細胞產生各種細胞因子，其中白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF-α)刺激肝細胞合成CRP。大多數橫斷面研究發現，hs-CRP與高血壓有關，隨著血壓水平升高hs-CRP水平逐漸升高，但也有不同意見，Bautista等[4]進行的炎癥因子與高血壓的研究顯示,CRP水平與高血壓無統計學關聯。Lakoski等[5]對年輕人的隊列研究發現,在調整體質指數后,血清CRP的水平不能預測高血壓的發病率和患病率。本研究同樣顯示，高血壓患者的血壓水平與hs-CRP無關，分析其原因可能是hs-CRP與高血壓的其他危險因素如肥胖、血糖、血脂和UA等有關聯，本研究結果顯示體質指數、FBG、TC、TG和UA在hs-CRP水平較高的四分位組中明顯增高，當校正這些影響因素后hs-CRP與HDL-C水平相關，但與血壓水平的關聯性消失。因此，血壓升高與炎性因子水平升高是兩種獨立的現象還是存在某種病理生理學聯系需進一步研究。

除血壓水平之外，逐漸增多的證據顯示，BPV與血壓水平一樣可以決定高血壓患者靶器官損害和總體預后，甚至超過了平均血壓對患者預后的影響作用[6]。BPV增加導致靶器官損害的機制除了其可造成血管內壁剪切力的波動、腎素-血管緊張素系統(RAS)激活及心肌細胞凋亡增加之外，炎性反應可能是另一個重要機制[7]。動物實驗發現，去竇弓神經(SAD)大鼠(單純BPV增高而血壓正常的動物模型)的血管平滑肌細胞功能確實下降，同時形態學檢查也見到內皮細胞損傷。此外，SAD大鼠的血管壁和心肌組織內有炎性細胞的浸潤，SAD大鼠出現靶器官損害的同時還伴有血中血栓素B2(TXB2)、TNF-α、IL-1水平顯著增加，在給予抗炎和抗氧化治療后，這些炎性因子明顯降低，同時也能部分阻止SAD大鼠的靶器官損傷[7]。最近一項基礎研究顯示，在BPV增高的高血壓大鼠模型中，通過抑制炎癥反應可以預防BPV誘導的大鼠心肌肥大和纖維化[8]。在臨床研究方面，國外學者Abramson等[9]報道了在血壓正常的健康人群中，hs-CRP 、TNF-α水平增加，BPV也增加。Tatasciore等[10]和Kim等[11]分別對原發性高血壓患者進行了研究，顯示獨立于平均血壓之外，24 h BPV與hs-CRP等炎性因子水平升高明顯相關。同樣本研究顯示，hs-CRP最高四分位組的夜間SBP-SD和DBP-SD明顯高于最低四分位組，多元線性回歸分析顯示夜間SBP-SD與hs-CRP獨立相關，這些研究提示炎癥可能介導了BPV致高血壓患者靶器官的損害。BPV可能通過下列途徑影響血管內皮功能和炎癥調節：BPV增加導致動脈壁承受的血流振蕩剪應力增加[12]，通過影響細胞間連結部位結合蛋白分離和組裝，增加血管內皮通透性[13]；剪應力波動的增加可誘導血管內皮細胞黏附分子-1表達上調，促進白細胞對血管內皮的黏附[12]；在動脈壁受到振蕩剪應力沖擊的部位，一些具有動脈硬化保護機制和調節炎癥功能的血流剪應力相關基因如超氧化物歧化酶基因和一氧化氮合成酶基因表達活性下調[14]，前者具有對抗局部的氧化能力，拮抗那些需要氧化的分子生物學過程(包括血管內皮細胞黏附分子-1的表達和其他炎性分子通路)，而后者通過非核因子-кВ(NF-кВ)基因途徑開啟基因的轉錄和表達，并且競爭性拮抗NF-кВ基因的轉錄途徑，而NF-кВ是炎癥通路的核心轉錄因子。

本研究發現，僅夜間SBP-SD與hs-CRP明顯相關，而日間SBP-SD和DBP-SD與hs-CRP無線性回歸關系。分析原因：一方面與本研究樣本量不夠大有關；另一方面，高血壓患者多于晨起后口服降壓藥物，日間血壓容易得到平穩控制，但隨著降壓藥物的24 h藥動學的變化，對于夜間血壓穩定性的控制會減弱。研究發現，夜間血壓升高和BPV增加可預測心腦血管病發生率和心血管死亡率[15]，這就提示醫務工作者不僅要關注日間血壓，也要注意夜間血壓的變化。在降壓治療上需要依據高血壓“時間治療學”選擇高谷峰比值、高平滑指數的長效和平穩的降壓藥物，或采用特定時間給藥，將有助于控制夜間血壓和降低BPV，更好地保護靶器官。

綜上所述，炎癥與高血壓關系的研究還需深入，雖然本研究顯示BPV與hs-CRP明顯相關，但因本研究為臨床橫斷面研究，尚難確定二者間的因果關系，仍需設計合理的大樣本研究并長期隨訪來論證。目前高血壓治療指南關于心血管病危險分層是根據血壓水平、危險因素和靶器官損害。但近年來累積的證據提示BPV和hs-CRP很可能成為未來心血管危險分層的新依據；在降壓達標的同時，降低BPV和抑制炎癥也將成為今后藥物治療高血壓及相關靶器官損害的新目標。

1 Rothwell PM.Limitations of the usual blood-pressure hypothesis and importance of variability,instability,and episodic hypertension[J].Lancet,2010,375(9718):938-948.

2 Harrison DG,Guzik TJ,Lob HE,et al.Inflammation,immunity,and hypertension[J].Hypertension,2011,57(2):132-140.

3 The Emerging Risk Factors Collaboration.C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease,stroke,and mortality:an individual participant meta-analysis[J].Lancet,2010,375(9709):132-140.

4 Bautista LE,Vera LM,Arenas IA,et al.Independent association between inflammatory markers(C-reactive protein,interleukin-6,and TNF- alpha) and essential hypertension[J].J Hum Hypertens,2005,19(2):149-154.

5 Lakoski SG,Herrington DM,Siscovick DM,et al.C-reactive protein concentration and incident hypertension in young adults:the CARDIA study[J].Arch Intern Med,2006,166 (3):345-349.

6 Schillaci G,Pucci G,Parati G.Blood pressure variability:an additional target for antihypertension treatment?[J].Hypertension,2011,58(2):133-135.

7 Su DF.Treatment of hypertension based on measurement of blood pressure variability:lessons from animal studies[J].Curr Opin Cardiol,2006,21(5):486-491.

8 Yasuoka S,Kai H,Kajimoto H,et al.Blood pressure variability activates cardiac mineralocorticoid receptor and induces cardiac remodeling in hypertensive rats[J].Circ J,2013-03-07(in press).

9 Abramson JL,Lewis C,Murrah NV,et al.Relation of c-reactive protein and tumor necrosis factor-alpha to ambulatory blood pressure variability in healthy adults[J].Am J Cardiol,2006,98(5):649-652.

10 Tatasciore A,Zimarino M,Renda G,et al.Awake blood pressure variability,inflammatory markers and target organ damage in newly diagnosed hypertension[J].Hypertens Res,2008,31(12):2137-2146.

11 Kim KI,Lee JH,Chang HJ,et al.Association between blood pressure variability and inflammatory marker in hypertensive patients[J].Circ J,2008,72(2):293-298.

12 Shintani Y,Kikuya M,Hara A,et al.Ambulatory blood pressure,blood pressure variability and the prevalence of carotid artery alteration:the Ohasama study[J].J Hypertens,2007,25(8):1704-1710.

13 Davies PF.Hemodynamic shear stress and the endothelium in cardiovascular pathophysiology[J].Nat Clin Pract Cardiovasc Med,2009,6(1):16-26.

14 凌峰.腦血管病理論與實踐[M].北京:人民衛生出版社,2006：33-35.

15 Metoki H,Ohkubo T,Imai Y.Diurnal blood pressure variation and cardiovascular prognosis in a community-based study of Ohasama,Japan[J].Hypertens Res,2010,33(7):652-656.