前列地爾治療Ⅳ期糖尿病腎病的療效觀察

陸 帥，王 娟

糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見的并發癥，嚴重威脅患者的生命。DN的發生、發展是多因素綜合作用的結果，發病機制非常復雜，其中遺傳背景、代謝紊亂、腎血流動力學的改變、多種細胞因子以及氧化應激均起著非常重要的作用。氧化應激的活躍始終伴隨著糖尿病[1]，其在致DN中的作用已受到高度關注。前列地爾是一種強抗氧化劑，國外有文獻報道其可改善DN動物的尿蛋白[2-4]。本研究選擇一組Ⅳ期DN患者，給予前列地爾治療，觀察其臨床療效，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例入選標準和排除標準 入選標準：Mogensen Ⅳ期DN患者，即尿清蛋白≥300 mg/24 h。排除標準：(1)特殊類型糖尿病和妊娠糖尿病患者；(2)原發性腎臟疾病、高血壓、結締組織病等其他因素引起的腎臟病患者；(3)反復尿路感染者；(4)有嚴重心、肝、肺疾病者；(5)吸煙者；(6)年齡<18歲或>80歲者。

1.2 一般資料 選取2011年2—12月在我院內分泌科住院的符合上述標準的DN患者78例，均為2型糖尿病。將入選患者采用隨機數字表隨機、單盲地分為對照組和前列地爾組。對照組38例，其中男20例，女18例；平均年齡(64±12)歲；平均糖尿病病程(16±6)年。前列地爾組40例，其中男22例，女18例；平均年齡(65±12)歲；平均糖尿病病程(15±7)年。兩組患者的性別構成、年齡、糖尿病病程間有均衡性。

1.3 方法 兩組患者入院后常規給予糖尿病飲食、運動，限制攝入飲食蛋白量為0.8 g·kg-1·d-1，并給予降血壓、降血脂、降血糖治療。待患者血糖、血脂、血壓穩定1周后，前列地爾組另給予前列地爾(凱時，北京泰德制藥有限公司生產)20 μg加入0.9%氯化鈉注射液100 ml中靜脈滴注，1次/d，7 d為1個療程。

治療前采用日本OLYMPUS自動生化儀檢測兩組患者的血脂(總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇)、糖化血紅蛋白、血尿素氮及血肌酐，采用放射免疫法測定24 h尿清蛋白定量及血β2微球蛋白(β2-MG)；3個月后復查上述指標。

2 結果

2.1 兩組患者各項觀察指標比較 觀察中兩組患者均無病例脫落。治療前兩組患者血壓、糖化血紅蛋白、血脂、血尿素氮、血清肌酐、尿清蛋白定量、血β2-MG水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后前列地爾組患者尿清蛋白定量、血β2-MG與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)，而兩組治療后其他指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

表1 兩組患者治療前后各項觀察指標比較

注：β2-MG=β2微球蛋白；1 mm Hg=0.133 kPa

2.2 安全性分析 前列地爾組有1例出現胃不適，經處理后好轉。兩組均未出現肝功能損害病例。

3 討論

DN是長期高血糖導致細胞外基質(extrcellular matrix，ECM)沉積在腎小球系膜區，引起腎小球基底膜增厚、腎小球硬化，并出現蛋白尿、腎衰竭等，是當前終末期腎病(ESRD)的主要原因。其發病機制非常復雜，近些年來氧化應激的作用備受重視。高血糖狀態及DN時產生過量的活性氧簇(ROS)大大超過機體的清除能力，表現為體內氧化應激的標志物如血及尿8-羥基脫氧鳥嘌呤核苷、硝基酪氨酸、血清丙二醛、異前列腺素類化合物等均升高[5-6]。體內蓄積過量的ROS能夠激活信號轉導級聯途徑及轉錄因子，導致細胞內蛋白、膜脂質、核酸的氧化損傷，引起細胞的死亡以及包括腎臟在內的組織損傷。線粒體是產生ROS的重要器官，高血糖狀態下ROS產生過多可能主要與線粒體功能紊亂有關。Brownlee[7]提出，線粒體電子傳遞鏈過氧化物產生過量是導致包括DN在內的血管損傷的共同機制，O2-生成增加可導致引起DN的晚期糖基化終末產物(AGEs)途徑、多元醇途徑、己糖胺旁路及蛋白激酶C(PKC)途徑的激活，從而促使DN的發生與發展。

前列地爾主要成分是前列腺素E1(PGE1)，是一種作用很強的擴血管藥物，可抑制血小板凝集，改善微循環。其機制是通過改變患者的血流動力學和血液流變學，增加腎血流量，抑制腎素-醛固酮系統活性，降低出球動脈阻力，減少腎小球內壓上升[8]，從而使DN高灌注、高濾過狀態得以改善，同時能抑制血栓素A2(TXA2)合成，抑制血小板凝聚及免疫復合物形成，擴張微血管，減輕高凝狀態，防止腎小球內血栓形成，且有抑制抗體產生及炎性遞質作用，從而減少蛋白尿及β2-MG排出。有研究報道應用PGE1治療糖尿病并發癥如DN、糖尿病足、糖尿病神經病變療效顯著[9]；殘余腎單位的貯備功能越好，應用前列地爾的作用越明顯[10]。傳統劑型的前列地爾，因體內代謝很快，容易在肺內失活，需采用大劑量5 h 以上持續靜脈給藥，因此容易導致血管疼痛和全身不良反應發生[11]。而凱時是把PGE1包裹在0.2 μm脂微球內的新型靶向制劑，降低了在肺部時失活，維持了長時間的藥效，給藥量較傳統明顯減少。

本研究應用前列地爾治療DN，結果顯示能有效減少DN患者尿清蛋白量及β2-MG水平，且不影響血壓、血糖等。由于這些作用，DN患者病情得以延緩或逆轉。同時由于前列地爾能快速降低DN患者的蛋白尿，短期內改善腎功能效果明顯，不良反應小，可用于治療2型DN伴有蛋白尿、腎功能減退的患者，但對2型DN長期的腎保護作用需進一步研究和探討。

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7 Brownlee M.Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications[J].Nature，2001，414(6865)：813-820.

8 朱征西.前列地爾治療慢性腎衰竭的療效及其機制研究[J].中國全科醫學，2012，15(9)：3058.

9 Prabhakar S，Starnes J，Shi S，et al.Diabetic nephropathy is associated with oxidative stress and decreased renal nitric oxide production[J].J Am Soc Nephrol，2007，18(11)：2945-2952.

10 盧愛華，胡敏.前列腺素E1在糖尿病慢性并發癥中的應用研究[J].國外醫學內分泌學分冊，2000，20(2)：136-137.

11 周方敏，來芳.前列地爾注射液聯合丹參注射液治療早期糖尿病腎病的臨床觀察[J].中國全科醫學，2012，15(7)：2436.