利奈唑胺臨床治療安全性分析

古麗拜爾·卡哈爾，侍效春，劉曉清，張麗帆，梅 丹，鄧國華

利奈唑胺是首個應用于臨床的新型惡唑烷酮類抗菌藥物，它與核糖體50s亞基相結合，阻止70s亞基起始復合物的形成，作用于細菌蛋白質合成的起始階段，最終產生抑菌作用[1]。它對耐藥革蘭陽性菌包括耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌和耐萬古霉素的腸球菌均有良好的抗菌作用，為臨床治療嚴重和(或)耐藥革蘭陽性菌感染提供了新的選擇。近年來隨著利奈唑胺臨床應用的增多，關于其不良反應的報道也逐漸增多。本研究對我院2007年9月—2010年5月應用利奈唑胺的53例共62人次住院患者相關資料進行回顧性分析，探討利奈唑胺臨床治療的安全性，并篩選預測其發生的重要臨床特征，以期為臨床合理用藥和提高安全性提供參考。

1　對象與方法

1.1研究對象2007年9月—2010年5月北京協和醫院因臨床需要接受利奈唑胺治療的全部住院患者。排除標準：利奈唑胺用藥時間<6 d；患者年齡<14歲；存在血液系統疾病；系統性紅斑狼瘡合并血液系統改變；正在接受放化療。

1.2利奈唑胺的用法利奈唑胺600 mg/次，每12 h靜脈滴注1次，療程6～32 d。

1.3觀察指標收集患者用藥前后全血細胞計數和肝功能的動態變化。全血細胞計數中記錄白細胞計數、中性粒細胞計數、血紅蛋白和血小板計數；肝功能中記錄丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和總膽紅素(TBIL)；腎功能采用肌酐值(Cr)，然后采用改良的腎病膳食改良試驗(MDRD)公式估算腎小球濾過率(eGFR)，以eGFR<80 ml/min定義為腎功能不全[2]。

1.4不良反應評價顯著的血液學檢查異常定義為：基礎值正常者，<75%參考值低限(中性粒細胞計數為小于50%)；基礎值異常者，<75%參考值低限(中性粒細胞計數為小于50%)和<75%基礎值[3]。血小板下降分度按WHO化療急性和亞急性毒副作用表現和分度標準，Ⅲ度為(26～49)×109/L，IV度≤25×109/L[3]。肝毒性分級標準采用AIDS臨床試驗小組標準[4]，肝毒性1級以上判為肝功能異常，即ALT高于正常上限的1.25倍或TBIL高于正常上限的1.1倍。

2　結果

2.1性別及年齡分布本研究共計納入53例62人次靜脈使用利奈唑胺患者，其中男29例(占54.7%)，女24例(45.3%)；年齡14～91歲，平均59.6歲。

2.2不良反應情況血小板減少的發生率為27.4%，其中有8人次(12.9%)發生了Ⅲ度或Ⅳ度血小板下降。共計3人次出現肝功能異常(8人次合并梗阻性黃疸和2人次合并溶血性黃疸除外)，2人次為ALT 升高，均為肝毒性1級，其中1人有肝硬化基礎病，另1人聯合使用氟康唑；1人次出現TBIL升高，為肝毒性2級，該患者同時使用四聯抗結核藥物。本組病例中，不良反應多發生在用藥后的前2周內，見表1。

表162人次臨床應用利奈唑胺患者中發生血液學和肝功能異常情況

Table1Occurrence of hematology and liver function abnormalities in 62 person-time patients treated with linezolid

例次發生率(%)發生時間用藥第1～7天　用藥第8～14天　用藥第15～32天血小板減少17274791血紅蛋白下降　7　11325-白細胞減少-----中性粒細胞減少-----肝功能損害　3　　48　3--

注：-為無

2.3不良反應的處理及轉歸7人次發生血紅蛋白下降的患者中，5人次需要輸血，不需要停藥；17人次發生血小板減少的患者中，9人次需要輸血小板，3人次需要停藥。經對癥輸血和停藥處理后，除7例患者因基礎病嚴重而死亡外，其余10人次均恢復到基線水平。3例發生肝功能異常的患者均在保肝和停藥后肝功能好轉。

2.4發生血液學異常的相關因素分析將62人次患者分別分為血小板減少組和無血小板減少組、血紅蛋白下降組和無血紅蛋白下降組，比較不同組各指標的差異。有無血小板減少的兩組患者在年齡、腎功能不全和基礎血小板值3種指標上差異有統計學意義(P<0.05，見表2)；是否發生血紅蛋白下降的兩組患者在年齡和腎功能不全2種指標上差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

表2　患者使用利奈唑胺期間發生血小板減少的相關因素分析

表3　患者使用利奈唑胺期間發生血紅蛋白下降的相關因素分析

3　討論

利奈唑胺對革蘭陽性菌有較好的抗菌活性，以其獨特的抗菌機制、良好的抗菌活性和低耐藥率而臨床應用廣泛。因此，其治療安全性備受關注。隨著臨床應用的增多，關于其不良反應的報道也逐漸增多。利奈唑胺雖然一般只是發生輕度的不良反應，但應警惕骨髓抑制，尤其是血小板減少的發生。

利奈唑胺致血小板減少的機制目前尚不完全明確。由于研究設計不同、血小板減少的定義不同以及樣本量的差異，文獻報道利奈唑胺致血小板減少的發生率為2.4%～64.7%各異[3-7]。Ⅲ期臨床試驗結果顯示其發生率僅為2.4%(0.3%～10.0%)[3]，但藥物上市后的臨床觀察顯示該藥導致血小板減少的發生率明顯高于該試驗結果。文獻報道高齡、長療程、腎功能不全、低基礎血小板計數和原發病危重程度高等因素是利奈唑胺導致的血小板減少的危險因素[8-11]。本研究中17人次發生血小板減少，其中有8人次為Ⅲ度或Ⅳ度血小板下降，需要輸血小板甚至停藥，有3人次在停藥后仍有血小板的進一步下降，但均為可逆性血小板減少。此外，相關因素分析顯示，是否發生血小板減少可能與高齡、腎功能不全和低基礎血小板值3種因素有關。

一些文獻報道治療療程長是利奈唑胺致血液系統毒性反應的危險因素之一[12-13]。Birmingham等[12]進行的一項包括796例使用利奈唑胺的患者的研究顯示，療程分別為≤14 d、15～28 d和≥28 d時，血液系統不良反應發生率分別為1.9%、5.1%和7.4%。但是，本研究顯示血液系統不良反應的發生率和利奈唑胺的療程無關，這可能是由于樣本量少、≥28 d的病例數少且患者原發病嚴重等多種因素導致的。

本研究中，其他不良反應包括血紅蛋白下降和肝功能異常。利奈唑胺致血紅蛋白下降的機制目前多傾向于骨髓抑制學說，與應用利奈唑胺的長期治療(4周至6個月)、高齡、血紅蛋白基線值<105 g以及腎功能減退等因素有關[14-16]。本研究分析顯示利奈唑胺導致血紅蛋白下降在年齡和腎功能不全2種因素上具有統計學差異，提示在這些人群中需要注意監測血紅蛋白的變化。而利奈唑胺的肝毒性并不明顯，本研究中3人次發生肝損害均為輕度，且1例合并肝硬化基礎病，另2例同時使用其他有肝毒性的藥物，經對癥治療和停藥處理后均好轉。

總之，利奈唑胺治療具有良好的安全性，最常見的不良反應為血小板減少，停藥后多可恢復至基線水平。在高齡和低基礎血小板計數的患者中需要密切監測全血細胞計數。

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7Takahashi Y，Takesue Y，Nakajima K，et a1.Risk factors associated with the development of thrombocytopenia in patients who received linezolid therapy[J].J Infect Chemother，2011,17(3):382-387.

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13Takahashi Y,Takesue Y,Nakajima K,et al.Risk factors associated with the development of thrombocytopenia in patients who received linezolid therapy[J].J Infect Chemother,2011,17(3):382-387.

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