慢性腎臟病患者凝血功能變化及高凝狀態(tài)影響因素分析

謝 暉， 沈 瀚

（南京鼓樓醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇 南京 210008）

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）已成為繼心血管疾病、惡性腫瘤、意外傷害、慢性下呼吸道疾病等之后導(dǎo)致患者死亡的第九大原因[1]。我國(guó)成人CKD患病率較高且總體患病率被低估，其成年健康體檢人群未標(biāo)化患病率為12.49%，與普通人群患病率相似[2]。CKD持續(xù)進(jìn)展到慢性腎衰竭時(shí)病情已無(wú)法逆轉(zhuǎn)，只能進(jìn)行腎移植或腎臟替代治療[3]。因此，需加強(qiáng)對(duì)CKD的監(jiān)測(cè)及并發(fā)癥的防治。CKD患者血管內(nèi)皮功能不全、凝血及纖溶系統(tǒng)失衡，并發(fā)血栓已成為CKD患者常見(jiàn)的死亡原因和腎臟替代治療的難點(diǎn)[4]。本研究擬通過(guò)對(duì)240例CKD患者一般臨床資料、凝血功能及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的分析，探討CKD患者不同階段凝血功能的變化及CKD患者高凝狀態(tài)的影響因素。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年1月—2018年12月南京鼓樓醫(yī)院240例CKD患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性腎臟病篩查診斷及防治指南》[5]。根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率將CKD患者分為CKD1期～CKD5期（CKD1期組～CKD5組）。根據(jù)纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）檢測(cè)結(jié)果將CKD患者分為非高凝狀態(tài)組（135例，F(xiàn)ib＜4 g/L）和高凝狀態(tài)組（105例，F(xiàn)ib≥4 g/L）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）中重度感染者；（2）行外科手術(shù)或有創(chuàng)傷者；（3）重度肝臟疾病、惡性腫瘤者；（4）正在接受抗凝、抗血小板治療者；（5）妊娠者。另選取南京鼓樓醫(yī)院同期體檢健康者45名作為對(duì)照組。

1.2 方法

收集所有對(duì)象一般資料、相關(guān)病史。采用CA7000凝血分析儀（日本sysmex公司）及配套試劑檢測(cè)凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、Fib、D-二聚體（D-dimer，DD）、抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，ATⅢ）。采用XE2100血液分析儀（日本sysmex公司）及配套試劑檢測(cè)血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板（platelet，PLT）計(jì)數(shù)。采用AU5421全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司）及配套試劑檢測(cè)白蛋白（albumin，Alb）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、肌酐（creatinine，Cr）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料用x±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用q檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例或率表示，組間比較采用χ2或Fisher檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)分析評(píng)估各項(xiàng)指標(biāo)之間的相關(guān)性。采用二元Logistic回歸分析評(píng)估高凝狀態(tài)的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組與CKD各組一般資料比較

CKD4期組和CKD5期組年齡高于對(duì)照組（P＜0.05）。各組之間性別及糖尿病史、心血管疾病史、血栓史、出血史比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組與CKD各組一般資料比較

2.2 對(duì)照組與CKD各組凝血功能指標(biāo)比較

CKD4組和CKD5組Fib、DD均高于對(duì)照組（P＜0.05），ATⅢ低于對(duì)照組（P＜0.05）。CKD5期組Fib、DD、ATⅢ與對(duì)照組及CKD1期組～CKD4期組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 對(duì)照組與CKD各組凝血功能指標(biāo)比較 ±s

表2 對(duì)照組與CKD各組凝血功能指標(biāo)比較 ±s

注：空白表示無(wú)此項(xiàng)。

組別 例數(shù) PT/s Fib/（g/L） APTT/s DD/（μg/mL） ATⅢ/%對(duì)照組 45 12.1±0.7 3.1±0.6 38.1±4.4 0.25±0.12 101.1±9.8 CKD1期組 40 12.5±0.6 3.2±0.8 36.9±5.1 0.24±0.13 98.2±10.1 CKD2期組 42 12.4±0.8 3.4±0.9 37.8±3.8 0.27±0.16 98.1±11.1 CKD3期組 53 12.2±0.6 3.6±0.6 38.1±4.3 0.44±0.28 85.1±8.5 CKD4期組 56 12.6±1.1 4.0±0.9 38.5±6.1 0.51±0.31 78.5±6.8 CKD5期組 49 11.3±0.9 4.6±1.3 40.2±4.9 0.83±0.33 70.2±8.5 F值 2.264 35.056 0.524 4.689 5.565 P值 0.114 ＜0.001 0.754 0.013 0.007

2.3 腎小球?yàn)V過(guò)率與凝血功能指標(biāo)的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，腎小球?yàn)V過(guò)率與Fib、DD呈負(fù)相關(guān)（r=-0.652，P=0.003；r=-0.732，P=0.001），與ATⅢ呈正相關(guān)（r=0.765，P＜0.001）。

2.4 高凝狀態(tài)組與非高凝狀態(tài)組各指標(biāo)的單因素分析

高凝狀態(tài)組的心血管疾病史比例、TC、Cr和CRP均高于非高凝狀態(tài)組（P＜0.05），Alb、ATⅢ均低于非高凝狀態(tài)組（P＜0.05）。其他指標(biāo)2個(gè)組之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

表3 高凝狀態(tài)組與非高凝狀態(tài)組各項(xiàng)指標(biāo)比較

2.5 高凝狀態(tài)組與非高凝狀態(tài)組二元Logisitc回歸分析

以是否為高凝狀態(tài)為因變量，將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的TC、Cr、CRP、Alb、ATⅢ作為協(xié)變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，Cr、CRP為CKD患者高凝狀態(tài)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[比值比（odds ratio，OR）值分別為1.352、1.052，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）分別為1.089～1.664、0.989～1.122]，ATⅢ為保護(hù)因素（OR=0.792，95%CI為0.771～0.994）。見(jiàn)表4。

表4 CKD患者高凝狀態(tài)的危險(xiǎn)因素分析

3 討論

CKD患者的凝血功能會(huì)發(fā)生紊亂，極易形成微血栓，而血栓形成并發(fā)的心血管疾病是CKD患者最常見(jiàn)的死亡原因[6]。有研究結(jié)果顯示，CKD患者高凝狀態(tài)可能與Fib升高、腎血流動(dòng)力學(xué)紊亂、凝血酶異常、血小板功能異常、血管內(nèi)皮損傷、組織細(xì)胞缺氧等多種因素有關(guān)[7]。CKD患者Fib水平顯著升高，表現(xiàn)為形成強(qiáng)度增加而降解減少的遲發(fā)型血栓[8]。AT-Ⅲ是由肝臟產(chǎn)生的一種非維生素K依賴性蛋白酶，通過(guò)與凝血因子Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa結(jié)合而起到抗凝作用[9]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，CKD4期組和CKD5期組Fib、DD、ATⅢ差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示CKD4期和CKD5期患者處于高凝狀態(tài)且伴有微血栓形成，進(jìn)而激活纖溶系統(tǒng)。CKD5期組Fib、DD、ATⅢ與對(duì)照組及其他CKD各組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示CKD5期患者高凝狀態(tài)更明顯，相應(yīng)的代謝紊亂更嚴(yán)重，更易發(fā)生各種并發(fā)癥。本研究結(jié)果顯示，CKD5期患者心血管疾病史比例、血栓史比例、出血史比例均出現(xiàn)升高的趨勢(shì)。

腎小球?yàn)V過(guò)率是反映CKD患者腎功能損傷嚴(yán)重程度的指標(biāo)。隨著CKD病情的進(jìn)展，大量腎單位被破壞，腎功能惡化加劇導(dǎo)致濾過(guò)功能喪失，使促凝物質(zhì)含量升高。CKD患者因腎臟長(zhǎng)期持續(xù)丟失蛋白而導(dǎo)致低蛋白血癥，機(jī)體代償性合成更多Fib、球蛋白、纖溶抑制物等，從而引起高凝狀態(tài)[10]。本研究結(jié)果顯示，腎小球?yàn)V過(guò)率與Fib、DD呈負(fù)相關(guān)，與ATⅢ呈正相關(guān)，說(shuō)明Fib、DD、ATⅢ可在一定程度上反映CKD的嚴(yán)重程度。

本研究結(jié)果顯示，CKD患者高凝狀態(tài)者TC、Cr、CRP、Alb、ATⅢ與非高凝狀態(tài)者比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。血脂代謝紊亂可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能異常、炎癥狀態(tài)加重，是發(fā)生CKD的重要因素[11]。二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，Cr、CRP是CKD患者高凝狀態(tài)的危險(xiǎn)因素，而ATⅢ是其保護(hù)因素。CKD患者多伴有微炎癥（本質(zhì)為一種免疫性炎癥），較為隱匿，常無(wú)明顯臨床癥狀，表現(xiàn)為CRP、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、血清淀粉樣蛋白A等炎癥因子輕度升高，微炎癥狀態(tài)可通過(guò)激活補(bǔ)體系統(tǒng)、單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)影響凝血功能[12-13]。本研究結(jié)果顯示，CKD患者高凝狀態(tài)伴CRP升高且CRP為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與文獻(xiàn)報(bào)道[14]一致。ATⅢ在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中也可阻斷凝血因子Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa和Ⅹa等，主要通過(guò)溶解凝血酶和因子Ⅹa來(lái)抑制凝血[15]。本研究結(jié)果顯示，ATⅢ是CKD患者高凝狀態(tài)的保護(hù)因素，能夠改善高凝狀態(tài)，對(duì)患者預(yù)后具有重要意義。ATⅢ通過(guò)抑制血小板和內(nèi)皮細(xì)胞的活化來(lái)阻斷凝血酶誘導(dǎo)的炎癥途徑，起抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥的作用，其抗炎作用是由抗凝作用介導(dǎo)的[16]。

綜上所述，CKD患者存在凝血功能紊亂且隨疾病進(jìn)展而加重，Cr、CRP是CKD患者高凝狀態(tài)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ATⅢ是其保護(hù)因素。監(jiān)測(cè)CKD患者的凝血功能對(duì)預(yù)防并發(fā)癥、改善預(yù)后具有重要臨床意義。