控制大腦的那束光

永亭

在電影《黑衣人》中，特工處理完外星人出沒現場后都會掏出一個發光棒，讓圍觀群眾“往這兒看”，然后強光一閃，圍觀者的短時記憶就被抹去，不再記得見過奇怪外星生物的經歷。真的有這樣的技術，能夠用光來控制大腦嗎？簡短的答案是，有。但是可能沒有電影里表現的那么簡單。

大腦中的電路開關

大腦就像由許許多多個電子元件構成的一個復雜的電路，每一個神經細胞都像是一個電子元件，所以又被稱為“神經元”。

目前的研究認為，大腦中大約有1000億個神經細胞，每個神經細胞可以與其它神經細胞產生大約1000個聯系，從而構成了極其復雜的神經網絡。神經細胞的細胞膜上有許多種蛋白質，有的蛋白質可以控制鈉、鉀等離子在細胞內外的濃度，被稱為“離子通道”；還有的可以接受其它神經細胞釋放的神經遞質信號，被稱為“神經遞質受體”。就像電路的開關，它們調控了神經細胞的興奮或抑制。

雖然神經科學在過去的二三十年中取得了非常快速的發展，但是，離我們完全地了解大腦的工作原理還有很遠。這其中的原因之一是我們很難把大腦中不同種類的神經細胞區分開來，并實時地在活體動物中研究它們在大腦行使功能時的作用。

大腦中特定細胞的功能研究

不過，近幾年，一種新的技術“光遺傳學”為研究大腦中特定細胞的功能提供了新的工具。

通過對神經細胞的“修飾”，科學家們已經可以自由地控制這些神經細胞的“開”或者“關”。由于用來修飾神經細胞的蛋白質是一種光感蛋白，所以這項新的技術被稱為“光遺傳學”。

光遺傳學通過把一個能夠感受光刺激的離子通道蛋白的基因轉入神經細胞，使神經細胞在它的細胞膜上表達這種蛋白，然后用光來控制這種蛋白的開放或關閉，從而控制神經細胞的興奮或者抑制。

目前被最廣泛使用的感光離子通道蛋白基因是從單細胞藻類中分離出來的，這種蛋白在特定波長的光激發下會打開它的通道，允許鈉、鉀、氫等離子通過，并可以產生動作電位，使神經細胞興奮。

此外，一些其它的光感通道蛋白以及經過蛋白質工程改造的光感蛋白也開始被應用起來，這不僅使我們能夠控制神經細胞興奮，也可以使已經興奮的神經細胞沉默，并且可以用不同波長的光來調控不同種類的神經細胞。

不同的神經細胞具有不同的功能，這種“特異性”是通過不同的蛋白質來實現的。同時，每一種蛋白質都是人體按照基因組DNA上的遺傳信息“表達”出來的。

實際上，每種神經細胞中都含有完整的基因組DNA，那么人體是如何控制表達出某個蛋白，而不表達出另一個蛋白呢？

原來，DNA序列中還有一些片段叫做“啟動子”，由它們來調節一個基因要不要表達。利用這個原理，可以把感光蛋白的基因“插入”到特定的啟動子后面。這樣，光感蛋白就會按照我們的要求在特定的細胞中表達。我們要研究哪一種類型的神經細胞在動物特定行為中的作用，就只在那種細胞中表達光感蛋白，然后用光來控制它的開關。

特異性表達的能力給了光遺傳學技術空間上的準確性。

為什么空間準確性這么重要呢？以下丘腦為例，這個杏仁大小的結構由多種神經細胞構成，參與諸如睡眠與情緒調節等多種復雜的功能。如果使用藥物或者電刺激下丘腦區域，可能對下丘腦的所有功能同時產生影響，從而難以搞清到底是哪種神經細胞受到了影響。而利用光遺傳學技術，就可以只標記一種神經細胞類型，就有可能實現對某一特定功能的調節。

而且，藥物需要一定的時間來發揮作用，而光感蛋白對光刺激的反應可以在毫秒級別實現，而在停止光刺激之后離子通道又能快速關閉，從而使時間上的高分辨率也成為可能。

光遺傳學技術有何用處

那么，這項技術有什么用呢？

如前文提到的，通過控制單一種類神經細胞在整體動物中的活動，我們可以了解這一類神經細胞的特別功能，并通過監測它周圍細胞的活動，來了解神經回路的工作機制。對腦中各類神經元的具體工作機制的了解將使我們可以回答很多以前不能回答的問題，尤其是了解抑郁癥、孤獨癥、成癮、帕金森病等疾病的機制。

目前，對活體動物的大腦進行光刺激還依賴于光纖的植入，多數的研究還處于實驗室階段。但是，可以預見這一技術將有很廣的應用前景。

光遺傳學技術還可以應用于生物和醫學的多個領域。

在基礎醫學領域，它給精神疾病的研究提供了新的工具。例如在成癮的研究方面，已知腦中存在激勵機制，促使我們產生喜歡某種食物或某件事物的情感，多數時候跟腦中的多巴胺能神經元有關。多巴胺是一種大腦分泌的神經遞質，可以使人感到開心或興奮，也與肌肉控制有關。吸煙和吸毒都可以增加多巴胺的分泌，使成癮者產生欣快的感覺。

利用光遺傳學技術，科學家們把光感蛋白表達在小鼠的多巴胺能神經元上，然后在小鼠執行某項任務（比如走到籠子的一端的平臺上）時給予光刺激使多巴胺能神經元興奮，從而使小鼠產生愉悅感。實驗表明經過訓練后的小鼠會一次次地去主動完成任務從而獲得愉悅感的獎勵。

有了這一技術，可以實時地研究多巴胺能神經元的興奮或抑制對動物行為的影響，同時也可檢測各種干預手段的效果。這些研究對于我們理解成癮的機制以及干預有很大的幫助。

另外一種精神疾病叫做創傷后心理壓力緊張綜合癥（PTSD），是指人在遭遇重大壓力后產生的心理狀態失調 ，通常表現為極度焦慮和緊張。為了研究這一疾病，科學家們已經建立了成熟的PTSD動物模型。在小鼠模型中，實驗人員在一個聲音提示之后在小鼠所在的籠子底部給予短暫的電刺激，使小鼠產生驚嚇，重復數次之后，小鼠開始害怕提示音，每次一聽到提示音就僵住不動。

通過用光感蛋白對不同類型神經元進行標記，然后再用光刺激來激活這些神經元，科學家們發現位于大腦前額葉的錐體神經元與這種恐懼的形成有關。如果在實驗中激活前額葉錐體神經元，幾次訓練之后小鼠在聽到提示音后不再僵住不動，而是繼續正常活動，提示這種刺激有可能幫助小鼠克服焦慮。如今，光遺傳學技術還被應用到很多項與抑郁和焦慮有關的科學研究當中，這些研究有可能最終揭示不同類型心理疾病的不同機制。

眼睛被認為是大腦的延伸，視網膜直接接受光信號傳遞給視覺神經元。因此，光遺傳學在視網膜相關疾病方面也有很好的應用前景。

例如，視網膜色素變性病是一種遺傳病，患者隨年齡增長視野變窄并逐漸失明，這種病是由于視網膜上感光細胞的退化導致的。由于感光細胞的退化和死亡，光信號不能夠被傳遞到視覺神經元。那么，可不可以跳過感光細胞，直接在視覺神經元上表達光感蛋白來恢復視力呢？

美國南加州大學和麻省理工學院的科學家們通過在視網膜色素變性而導致失明的小鼠模型的視網膜神經節細胞上直接表達光感蛋白的方法， 成功使失明的小鼠恢復了感光的能力。他們把小鼠放在一個裝有水的八角形迷宮里，迷宮的一個方向上有一個平臺，平臺后有燈光，如果小鼠能夠看到光，就會游向平臺然后爬上去休息。他們公布的錄像中顯示，失明后的小鼠沒有感光能力，只能隨機地在迷宮中游泳，而經過感光蛋白治療的小鼠能夠朝著光源方向游泳。

用植入光纖的方法用光刺激來控制神經元活動無疑是神經科學研究技術上的一大進步。

另一方面，能夠在光刺激的同時記錄神經元的電活動是了解神經回路工作機制的另一重要技術。現在，利用植入電極芯片科學家們可以同時記錄多個神經元的電活動。通過對這些記錄進行解碼和編碼，然后與機械臂等裝置聯合起來，有可能使癱瘓的病人重新獲得一些執行能力。前不久，利用這種腦機接口的方法，布朗大學的科學家們成功地讓癱瘓了15年的一名病人通過自己的思想控制機械手臂給自己拿了一杯咖啡。

有了光遺傳學的時間和空間的精準性，將大大加快我們理解神經網絡的速度，更快更好地解碼和編碼各種神經活動。如果把神經元的激活記做1，把神經元的抑制記做0，那么有可能可以把與某種行為有關的神經電活動記錄成為一系列的二進制編碼。這是否意味著以后我們有可能對記憶進行編碼，甚至下載或上傳記憶呢？答案是：能！

（作者系生物化學博士，目前從事神經生物學研究。）