糖基化終產物受體與帕金森病

蘇秀麗 霍虹　劉平

【摘要】 RAGE作為信號轉導受體，介導AGE及其配體在細胞表面結合，激活多種信號轉導機制，導致氧化應激、細胞功能異常，在神經退行性疾病的發病機制中起著舉足輕重的作用，尤其是帕金森病。

【關鍵詞】 晚期糖基化終產物受體；帕金森病

帕金森病（Parkinsons disease，PD）是一種常見的神經退行性疾病，以震顫麻痹為主。主要的病理特征是紋狀體DA含量顯著減少而致病。AGEs在神經退行性疾病的發病機制中起著舉足輕重的作用，尤其是PD[1]，在最近幾年引起廣泛關注。

1 RAGE的結構及生物學特點

晚期糖基化終產物（advanced glycation end products，AGEs）于1984年由美國Vlassara等首先提出，隨后Schi mdt等于1992年發現了晚期糖基化終產物受體（the receptor for advanced glycation end products，RAGE）。在細胞表面存在多種AGEs受體，其中RAGE是目前研究最多、最明確的AGEs結合受體。RAGE主要表達于巨噬細胞、中性粒細胞、血管內皮細胞、平滑肌細胞和神經元多種細胞表面。人的RAGE基因位于6p21.3，共含11個外顯子和一個約長1.7kb的5，-側域，屬單拷貝基因。RAGE翻譯后經一系列加工處理，定位于細胞膜上，由信號肽、胞外域、跨膜區和胞內域四部分組成。

2 RAGE的主要配體

2.1 S100B S100B蛋白為一種酸性鈣結合蛋白，主要由星形膠質細胞合成。S100B對神經元的損傷是通過RAGE起作用的。Farre等[2]在家族性PD中發現α-synuclein雙倍表達，α-synuclein A53T過表達可刺激星形膠質細胞的增殖與活化，產生大量的S100B蛋白。

2.2 β淀粉樣肽 Lue等[3]報道，糖化Aβ與RAGE相互作用促進M-CSF釋放并誘導小膠質細胞向Aβ沉積部位遷移，同時激活小膠質細胞產生細胞因子和氧自由基等損傷神經元。有一些與神經退行性改變相關的蛋白質如beta淀粉樣蛋白，tau，prion和轉甲狀腺素蛋白等被發現在病人體內發生了糖基化，這被認為與增加蛋白質的穩定性相關，而這是通過交叉從使聚集的蛋白質更加穩定。[4]

2.3 RAGE配體—HMGB1 高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1protein，HMGB1）是RAGE親和力最高的配體，約為AGEs的7倍。研究發現HMGB1的促炎效應主要是通過RAGE起作用的。HMGB1在細胞表面的結合可引起RAGE表達上調。

3 AGEs-RAGE系統在PD病變中的作用

PD患者黒質、杏仁核和額皮質部位AGEs表達增多，早期出現神經病理變化的PD患者黒質和額皮質處RAGE增多，并表達有異質性的RAGE。[5] 發生早期神經病理改變的PD患者黑質和額皮質部位異質RAGE表達水平升高。

4 結 語

隨著AGEs-RAGE系統在PD中的作用機制更深層次的了解，將有助于設計新的治療藥物或治療方法，為PD的防治提供更新的思路和對策。

參考文獻

[1] Münch G，Lüth HJ，Wong A，Arendt T，Hirsch E，Ravid R，Riederer P，Crosslinking of alpha-synuclein by advanced glycation endproducts-an early pathophysiological step in Lewy body formation？[J]Chem Neuroanat，2000 Dec，20（3-4）：253-7.

[2] FarrerM，KaehergusJ，FornoL，et al.Comparison of kindreds with Parkinsonism and alPha一synuelein genomic multiPlieations.Ann Neurol，2004，55：174-179.

[3] Lue Lih-Fen，Walker DG，Brachova L，et al.Involvement of MicroglialReceptor forAdvanced Glycation Endproducts（RAGE）in Alzheimer.s Disease：Identification of a Cellular Activation Mechanism.Exp Neurol，2001，171（1）：29-45.

[4] Vicente Miranda H，Outeiro TF，The sour side of neurodegenerative disorders：the effects of protein glycation[J]Pathol，2010 May，221（1）：13-25.

[5] Dalfó E，Portero-Otín M，Ayala V，Martínez A，Pamplona R，Ferrer I.-Institut de Neuropatologia，Evidence of oxidative stress in the neocortex in incidental Lewy body disease[J].Neuropathol Exp Neurol，2005 Sep，64（9）：816-30.