普魯卡因青霉素結晶過程對成品粒度、抽針及混懸的影響研究

王萌

摘 要：普魯卡因青霉素為白色結晶性粉末，屬于長效青霉素。適用于對青霉素高敏感的病原體所致的輕、中度感染，還可用于治療鉤端螺旋體病，回歸熱和早期梅毒。該文研究結晶液濃度、溫度，攪拌速度，結晶時間，晶種加量對普魯卡因青霉素結晶過程的影響，為普魯卡因青霉素生產提供參考。

關鍵詞：普魯卡因青霉素；結晶過程；成品粒度；抽針及混懸；影響

中圖分類號 S18 文獻標識碼 A 文章編號 1007-7731（2013）08-23-02

近年來，普魯卡因青霉素及其復合制劑需求量逐年增加，也促進了普魯卡因青霉素生產技術的發展。而普魯卡因青霉素的結晶過程是其生產過程的核心技術，結晶過程控制的優劣直接影響了成品的質量。普魯卡因青霉素主要用于灌裝粉針劑，因此對成品抽針及混懸有一定要求。為了得到粒度分布均一、晶體顆粒較大的產品，在生產過程需要根據要求選擇相應的結晶液濃度、溫度，控制一定的結晶攪拌速度，調整結晶時間，并在結晶初期加入一定量的晶種[1]，這些都是普魯卡因青霉素結晶過程的關鍵技術。

1 材料與方法

1.1 實驗原料與儀器 原料：青霉素G鉀為公司自產，鹽酸普魯卡因由重慶春瑞生產。氯化鈉由中鹽宏博集團生產。儀器：反應結晶器，結晶加料系統由氮氣、鹽普儲罐、流量表組成。

1.2 實驗方法 選擇不同的結晶、操作條件，如結晶液濃度、溫度、攪拌速度、結晶時間、晶種加量等，使用顯微鏡觀察成品晶型，并使用英國馬爾文粒度分析儀檢測成品粒度分布。按成品檢測標準與操作規程分別對不同操作條件下的成品進行抽針、混懸以及密度檢測。

2 結果與分析

2.1 結晶液濃度 不同結晶液濃度對成品粒度、抽針及混懸的影響見表1。由表1可知：隨著結晶液濃度的增加，介穩區逐漸變窄，成品粒度分布上主粒度逐漸減小，最大粒度也相應減小，隨著晶體減小，抽針更加順利，混懸也更好。這主要是由于粒度的減小，混懸劑能更好的吸附在晶體表面，起到促懸分散作用，很好地抑制了粉體結團現象。但是由于粒度太小易導致晶體懸浮在結晶液上，攪拌效果下降，結晶液局部過飽和度減小，成核速率增加，最終導致晶體粒度均一性下降，產品過濾速度降低，影響了生產效率。因此在工業生產時應控制產品粒度在一定范圍，既能保證抽針及混懸符合要求，又要保證一定的生產效率。

2.2 結晶液溫度 不同結晶液溫度對成品粒度、抽針及混懸的影響見表2。由表2可知：隨著結晶液溫度的增加，結晶介穩區變窄[2]，結晶反應速率、成核速率及晶體生長速率均增大，但是生長速率對成品粒度的影響比成核速率對成品的影響大，因此在粒度分布上就呈現出隨著結晶液溫度增加，成品粒度主粒度逐漸增大，最大粒度也相應增大，平均粒度也增大。同樣，晶體過大易導致抽針及混懸效果的下降。

2.3 攪拌速度 不同攪拌速度對成品粒度、抽針及混懸的影響見表3。由表3可知：隨著攪拌速度的增加，晶體成核速率顯著增加，晶體的主粒度、最大粒度及平均粒度均減小[3]。這是由于攪拌速度增加，普魯卡因青霉素分子碰撞幾率增加，同時傳熱速率增加，利于熱量擴散，從而使結晶液過飽和度減小，介穩區逐漸變窄，成核速率明顯增加。攪拌速度增加導致成品平均粒度下降幅度大，當攪拌速度增加至300r/min時，晶體粒度分布上D（V，0.1）反而比200r/min的D（V，0.1）略大，這與攪拌增加晶體粒度降低趨勢不一致，分析主要是由于晶體的聚結作用引起的[4]，由于攪拌速度增加，細小晶體之間的碰撞幾率大幅增加，從而導致了晶體的聚結。而抽針混懸的效果依然隨著粒度的增加而降低。

2.4 結晶時間 不同結晶時間對成品粒度、抽針及混懸的影響見表4。由表4可知：隨著結晶時間的增加，晶體主粒度、平均粒度以及最大粒度均增大，這是由于結晶時間的增加，結晶液局部過飽和度降低，結晶液成核速率降低，晶體生長速率增加，因此晶體的主粒度等增大。根據這一理論數據，在工業生產中為了保證抽針和混懸，在不影響過濾速度的情況下，應該適當降低結晶時間，增加結晶流加速度。

2.5 晶種加量 不同晶種加量對成品粒度、抽針及混懸的影響見表5。由表5可知：隨著晶種加量的增加，產品的主粒度、平均粒度及最大粒度均減小，抽針及混懸效果較好。這是由于普魯卡因青霉素屬于反應結晶的體系，結晶液過飽和度較高，即使加入晶核，初級成核仍占主導地位，但是加入晶種后，晶種能很好地改善這種初級成核導致的晶型雜亂不定的晶習，結晶自發成核幾率減小，因此晶種加量以及晶種本身是否細小、粒度是否均一是影響產品粒度的關鍵因素，同時也影響普魯卡因青霉素成品的抽針和混懸。

3 結論

結晶液濃度在400 000～450 000U/mL之間時，晶體粒度大小分布均一，且粒度大小適中，不至于影響生產過濾時間，降低生產效率，同時在成品抽針及混懸方面有較好的表現。結晶液溫度增加，介穩區寬度增加，產品粒度大，但要保證成品抽針及混懸需要控制結晶溫度在一定范圍，從試驗數據來看，15℃的結晶溫度較為適宜。攪拌速度增加，介穩區逐漸變窄，成核速率明顯增加，即產品粒度顯著減小，雖然能保證成品抽針及混懸，但是攪拌速度過大易導致晶體過小，過濾速度慢及生產效率下降。因此200r/min是比較適宜的攪拌轉速。結晶時間增加，結晶液局部過飽和度降低，結晶液成核速率降低，晶體生長速率增加。因此既要保證成品質量，又要提高生產效率，不能一味增加結晶時間，更不能片面的縮短結晶時間，從實驗數據來看，60～80min的結晶時間是比較適宜的。

晶種加量是普魯卡因青霉素結晶過程非常關鍵的因素，不僅能控制晶體粒度大小，更重要的是在調節晶習的作用[5]，提高產品粒度均一性，也保證了產品質量。隨著晶種的增加，產品自發成核幾率大大降低，晶體粒度分布趨于集中。在生產過程中，一般選取500mL晶種能很好的控制產品粒度及產品質量。

參考文獻

[1]陸杰，王靜康.普魯卡因青霉素的溶液微粒結晶Ⅲ：結晶工藝優化[J].中國抗生素雜志，2000，25（1）：16-17.

[2]陸杰，王靜康.普魯卡因青霉素結晶熱力學[J].高?；瘜W工程報，1999，13（3）：189-193.

[3]胡秀英.磷酸氫二鉀結晶過程研究[J].化工礦物與加工，2009（1）：9-12.

[4]萬冬，王靜康.7-ACA反應結晶過程研究[D].天津：天津大學，2004.

[5]龔俊波，王靜康.頭孢氨芐反應結晶過程的研究[J].中國抗生素雜志，2005，30（1）：62-65. （責編：陶學軍）