乳腺低級別腺鱗癌3例臨床病理分析

陳椿林 孫峰 陳榮建 劉愛娥 葉飛波 顧新軍

[摘要] 目的 探討乳腺低級別腺鱗癌的臨床病理學特征、診斷與鑒別診斷。 方法 對3例乳腺低級別腺鱗癌進行光鏡形態學觀察及應用免疫組化染色分析，隨訪并文獻復習。 結果 3例乳腺低級別腺鱗癌位于乳腺實質部，由小腺樣結構、實性上皮細胞巢和含有梭形細胞的間質構成。免疫組化染色顯示癌巢組織上皮性標記物（CK、CK5/6、P63）及EGFR表達陽性，ER、PR、HER2呈陰性表達；癌巢外層細胞肌上皮標記物（Calponin、SMA）呈灶性表達。分別隨訪4年、3年、1年均無腫瘤復發和轉移。 結論 乳腺低級別腺鱗癌是一種低度惡性的化生性癌，預后良好。對該腫瘤的確診主要依賴于病理組織學形態，并結合免疫組化結果，同時需和其他腫瘤如乳頭汗管瘤樣腺瘤、乳腺腺病、乳腺原發性鱗癌或腺鱗癌、高分化浸潤性導管癌或小管癌、乳腺髓樣癌、放射狀瘢痕/復雜性硬化性病變、乳腺纖維肉瘤相鑒別。

[關鍵詞] 乳腺腫瘤；低級別腺鱗癌；診斷鑒別；免疫組織化學

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）08-0070-04

低級別腺鱗癌是發生于乳腺實質內的少見腫瘤，屬于乳腺低級別浸潤性癌的少見類型，被歸類于化生性癌的一種亞型。臨床上少見，病理醫生不甚熟悉，常發生誤診。我們對收集的3例乳腺低級別腺鱗癌進行臨床病理分析，并結合復習文獻，以提高對該腫瘤的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集上虞市人民醫院、上虞市中醫院、上虞市第二人民醫院2008年4月～2011年7月診斷的3例乳腺低級別腺鱗癌病例。患者均為女性，年齡37～58歲，平均47歲，臨床均表現為位于乳腺實質內的無痛性腫塊，無乳頭溢液，乳頭、乳暈部位檢查正常，腫塊質偏硬、邊界不清、活動度較差，腫塊大小為1.5～3.5 cm，2例位于右乳，1例位于左乳，3例均行乳腺改良根治術，見表1。

1.2 方法

①所有組織標本均經4%中性甲醛固定，常規組織處理，石蠟包埋，3 μm厚切片及HE染色，光鏡下觀察腫瘤組織學形態。②免疫組織化學檢測：采用En Vision兩步法進行染色，高溫高壓抗原修復，DAB顯色，蘇木精復染。用已知陽性切片作陽性對照，以PBS代替一抗作陰性對照。使用一抗包括CK（Pan）、CK5/6、P63、Calponin、SMA、ER、PR、HER2、EGFR，所有試劑購自北京中杉金橋生物技術有限公司。判讀標準：CK（Pan）、CK5/6、Calponin、SMA陽性著色定位于細胞漿，P63、ER、PR陽性著色定位于細胞核，HER2和EGFR陽性著色定位于細胞膜。

1.3 隨訪

所有病例進行隨訪，3例分別隨訪4年、3年、1年，均無腫瘤復發和轉移。

2 結果

2.1 組織學形態

乳腺低級別腺鱗癌由小腺樣結構、實性上皮細胞巢和含有梭形細胞的間質構成[1，2]（圖1）。小腺樣結構的腺管由雙層或多層細胞組成，外層細胞呈小立方狀，內層細胞呈扁平狀；內層細胞常伴有鱗狀細胞化生、角化珠或角化囊腫，形成實性上皮巢結構（圖2）。腫瘤腺管組織分化良好，但形態不一，排列紊亂，可呈小管狀、條索狀、巢團狀、逗號狀、蝌蚪狀。腫瘤細胞形態溫和，大小一致，核淡染、無明顯異型性，核分裂象罕見，未見壞死。腫瘤組織呈浸潤性生長，常浸潤至周圍乳腺組織、纖維組織及脂肪組織中（圖3）。腫瘤間質呈“纖維瘤病樣”改變，含有豐富的梭形細胞，間質可發生玻璃樣變、膠原化，并伴有不同程度的炎癥細胞浸潤（圖4）。3例乳腺低級別腺鱗癌病理組織學形態具體統計見表2。

2.2 免疫表型

3例乳腺低級別腺鱗癌中，癌巢組織CK（Pan）、EGFR均呈陽性，ER、PR、HER2均呈陰性；癌巢外層細胞CK5/6、P63均呈陽性，Calponin、SMA均呈灶性陽性；實性上皮巢（鱗狀上皮化生區）CK5/6、P63均呈陽性。梭形細胞間質區域上述免疫標記均未表達。

3 討論

3.1 臨床特征

乳腺低級別腺鱗癌好發于中年女性，但有年輕病例的報道[3]。該腫瘤首先在1987年由Rosen和Ernsberger[4]報道，其后1993年Van Hoeven[2]報道32例。乳腺低級別腺鱗癌在臨床上表現為乳腺實質內的無痛性腫塊，腫瘤直徑0.6～8.6 cm[5]。本組3例腫瘤大小1.5～3.5 cm，臨床特征和文獻報道相一致。

3.2 組織學特征

乳腺低級別腺鱗癌由小管和小族細胞組成，分布于膠原和梭形細胞組成的間質內[6]。腫瘤細胞較小，核呈輕微異型性，腫瘤組織表現為特別的浸潤性生長方式。腫瘤上皮細胞具有腺樣特征，而另一些具有鱗狀特征。鱗狀分化的依據包括細胞質嗜酸性，細胞排列緊密、復層化、細胞間橋的出現，角化珠、角質囊腫的形成。癌巢周圍間質富于梭形細胞和細胞間基質，常伴膠原化和慢性炎癥細胞在病變組織周邊浸潤[7]。本組3例均符合上述組織形態學特征，其中1例伴發硬化性腺病。據文獻報道[1，2]，乳腺低級別腺鱗癌常與放射狀瘢痕、硬化性腺病、乳頭狀瘤、腺肌上皮瘤等共存。

3.3 免疫表型

乳腺低級別腺鱗癌癌巢具有上皮性標記物的表達，外層細胞呈現不同程度的肌上皮成份的表達（Calponin、SMA）。（1）本組3例免疫組化標記ER、PR、HER2均呈陰性表達，根據2000年Perou等[8]在國際上首先提出的乳腺分子分型的概念及2001年Sorlie[9]對乳腺癌進行的和預后相關的分子分型的診斷標準，本組3例均符合“三陰性”乳腺癌的診斷。“三陰性”乳腺癌是指ER、PR、HER2免疫標記均為陰性的乳腺癌，是乳腺癌的一種特殊亞型，包括基底細胞樣型和正常乳腺樣型。大部分“三陰性”乳腺癌的臨床病理學特征表現為原發腫瘤體積較大，組織形態學呈現為較高的細胞增殖活性和較強的侵襲能力，核分裂象多見極易出現壞死，具有較高的局部復發和遠處轉移率。但包括低級別腺鱗癌在內的乳腺化生性癌惡性程度較低，腫瘤呈局部侵襲性生長，較少發生遠處轉移[10]。乳腺低級別腺鱗癌和大部分“三陰性”乳腺癌在臨床特征、病理組織學形態、侵襲能力及預后方面有著巨大差別，但具有基本相同的分子病理學特征。具有相同基因表達譜及免疫表型的腫瘤，但預后相差甚遠，其中關系還不大清楚，有學者[11]認為可能這些差別在某種程度上代表了一種分化譜，也可能是表基因學的異常或非遺傳性的改變導致了腫瘤在生物學行為上出現了差別。根據本組3例及結合相關文獻報道，我們認為“三陰性”乳腺癌可分為低度惡性和高度惡性兩種不同的類型。（2）本組3例癌巢組織均表達EGFR，EGFR是一種相對分子質量為170 000的膜蛋白，由一個能結合表皮生長因子的胞外功能區、一個短的穿膜區和一個具有酪氨酸激酶活性的胞內區組成，EGFR表達于多種正常組織，特別是復層上皮和鱗狀上皮的基底層。因本組病例有限，是否存在EGFR的突變以及臨床上能否應用西妥昔單抗有待進一步進行分子病理學的研究。

3.4 鑒別診斷

乳腺低級別腺鱗癌相對罕見，常有誤診。首先與乳頭汗管瘤樣腺瘤相區分，二者均有相似的組織學形態和基本類似的免疫學表型，但發生部位絕然不同。乳頭汗管瘤樣腺瘤發生在乳頭、乳暈部，乳腺低級別腺鱗癌位于乳腺實質邊緣區域；同時腫瘤性質不同，乳腺低級別腺鱗癌是一種低度惡性的腫瘤，而乳頭汗管瘤樣腺瘤是一種預后良好的偶有復發[12]的良性腫瘤。此外，乳腺低級別腺鱗癌診斷時還需與下列疾病相鑒別。①乳腺腺病。腺病是一種常見的乳腺良性增生性病變，主要累及乳腺小葉（腺泡）實質，可伴有導致腺體結構變形的纖維化，與浸潤性結構相似，腺管周圍肌上皮免疫標記物表達陽性，但腺病一般不出現鱗狀上皮化生、逗號狀或蝌蚪狀外觀，更重要的是腺病的腺管不具有浸潤性生長方式。②乳腺原發性鱗癌或腺鱗癌。乳腺鱗癌是一種完全由化生性鱗狀上皮構成的乳腺癌，可包括幾種亞型：大細胞角化型、非角化型、梭形細胞型和棘層松解型。而乳腺腺鱗癌是一種具有完整的腺管結構并伴有廣泛鱗化的實性癌巢的浸潤性癌。鱗癌和腺鱗癌的重要特征是細胞異型性明顯，核分裂象常見，癌巢周圍沒有肌上皮成份，而低級別腺鱗癌組織學形態溫和，免疫組化染色癌巢周圍可有不同程度的肌上皮標記物的表達。③高分化浸潤性導管癌或小管癌。高分化浸潤性導管癌的癌組織常呈腺管狀或小管狀[13]，呈浸潤性生長，但腺管一般不呈逗號狀或蝌蚪狀外觀；小管癌常成淚滴狀，但小管為開放性，小管周圍缺乏肌上皮成分，一般不出現鱗狀上皮化生。高分化浸潤性導管癌或小管癌腫瘤組織中常可見導管內癌區域。④乳腺髓樣癌。乳腺髓樣癌癌巢有時可見鱗狀上皮化生，需與乳腺低級別腺鱗癌相鑒別。乳腺髓樣癌的組織形態學表現為癌細胞呈合體狀，缺乏腺樣結構、大量或中等程度的彌漫性淋巴細胞浸潤，高度或中等程度的核異型，腫瘤邊界清楚。上述特征和乳腺低級別腺鱗癌在細胞學特點、小腺管樣結構及不夠清晰的邊界上可相鑒別。⑤放射狀瘢痕/復雜性硬化性病變。病變呈放射狀或星芒狀，中央為纖維瘢痕區[14]，周圍為呈花冠狀排列的具有不同程度增生的腺管，偶爾可出現鱗狀上皮化生。低倍鏡下觀察對鑒別診斷非常有益，放射狀瘢痕/復雜性硬化性病變的腺體不呈浸潤性生長。⑥乳腺纖維肉瘤。乳腺低級別腺鱗癌腫瘤間質呈“纖維瘤病樣”改變，含有豐富的梭形細胞，有時可與纖維肉瘤相混淆[15]，但纖維肉瘤不具備上皮成份，可通過光鏡觀察及免疫組化染色來確定是否存在上皮成份，以資鑒別。

3.5 預后與治療

乳腺低級別腺鱗癌是一腫預后良好低度惡性的化生性癌，多數病例經乳腺全切除后未復發。本組3例分別隨訪4年、3年、1年均無腫瘤復發和轉移。

[參考文獻]

[1] Rosen PP. Carcinoma with metaplasia. Rosens breast pathology[M]. philadelphia：pp Rosen（ed），lipincott-Raven，ed，1997：375-395.

[2] Van Hoeven KH，Drudis T，Caranor ML，et al. Low-grade adenosquamous carcinoma of the breast：A clinocopathologic study of 32 cases with ultrastructural analysis[J]. Am J Clin Pathol，1993，17：248-258.

[3] Agrawal A， Saha S， Eillis IO，et al. Adenosquuamous carcinoma of breast in a 19 years old woman：A case report[J]. World J Surg Oncol， 2010，8：44.

[4] Rosen PP，Ernsberger D. Low-grade adenosquamous carcinoma. A variant of metaplastic mammary carcinoma[J]. Am J Surg Pathol，1987，11（5）：351-358.

[5] 李靜，楊光之，金華，等. 乳腺低級別腺鱗癌與乳頭汗管樣腺瘤的病理診斷及鑒別診斷[J]. 中華病理學雜志，2012，41（5）：301-304.

[6] 龔西騟. 乳腺少見癌[J]. 臨床與實驗病理學雜志，2002，18（3）：326-331.

[7] 汪韜，劉浩，梅麗芬. 乳腺腺鱗癌3例臨床病理分析[J]. 臨床與實驗病理學雜志，2004，20（3）：381-382.

[8] Perou CM，Sorlie T，Eisen MB，et al. Molecular portraits of human breast Tumors[J]. Nature，2000，406（6797）：747-752.

[9] Sorlie T，Perou CM，Tibshirani R，et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor sunclasses with clinical implications[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2001，98（19）：10869-10874.

[10] Sneige N，Yaziji H，Mandavilli SR，et al. Low-grade（fibromatosislike）spindle cell carcinoma of the breast[J]. AM J Surg Pathol，2001， 25：1009-1016.

[11] 張慶慧，徐嘉雯. 提高對基底細胞樣乳腺癌和三陰性乳腺癌的認識[J]. 臨床與實驗病理學雜志，2008，24（2）：131-136.

[12] Biernt W，Jablkowsk W. Syringomatous adenoma of the nipple[J]. Pol J Pathol，1989，92：692-696.

[13] Carstens PH，Greenberg RA，Francis D，et al. Tubular carcinoma of the breast：A long term follow-up[J]. Histopathology，1985，9：271-280.

[14] 付麗，傅西林. 乳腺腫瘤病理學[M]. 北京：人民衛生出版社，2008：155-158.

[15] Devouassoux-Shisheboran M，Schammel MD，Man YG，et al. Fibromatosis of the breast：age-correlated morphofunctional features of 33 cases[J]. Arch Pathol Lab Med，2000，124：276-280.

（收稿日期：2013-01-11）