氟他胺生產工藝改進

黃東?王昉

[摘要] 目的 研究氟他胺硝化工序在不同的溫度條件下，產品質量及收率的影響。 方法 采取冷凍鹽水的方法來減低氟他胺硝化反應的溫度。 結果 氟他胺硝化物收率由55%提高到70%。 結論 采取冷凍鹽水的方法來減低氟他胺硝化反應的溫度可提高氟他胺的收率。

[關鍵詞] 氟他胺；氟他胺硝化物；收率

[中圖分類號] R927.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2013）06-40-03

氟他胺為非甾體類抗雄激素藥物[1]，除抗雄激素作用外，本品無任何激素的作用[2]。其代謝產物小羥基氟他胺是其主要活性形式，能在靶組織內與雄激素受體結合，阻斷二氫睪丸素（雄激素的活性形式）與雄激素受體結合，抑制靶組織攝取睪丸素，從而起到抗雄激素作用[3]。但此作用可反饋性地引起FSH和LH釋放增加，使睪丸酮的血漿濃度上升。當本品與促性腺激素釋放激素（GnRH）如亮脯利特（leuprolide）一起使用時，可完全阻斷雄激素而且防止代償性增加[4]。

氟他胺硝化反應是氟他胺生產過程中非常關鍵的一步。硝化反應不完全不僅收率低而且雜質含量也高，會影響成品的品質。對企業(yè)來說會嚴重增加生產成本，生產效率低下，不利于企業(yè)市場競爭。

1 儀器與試藥

1.1 儀器設備

搪玻璃反應釜（1000L，淄博搪都化工設備有限公司）、離心機（LXD自動連續(xù)卸料、湖州核匯機械有限公司），2BEA系列水環(huán)式真空泵（太倉化工防腐設備公司）、

1.2 試藥

間氨基三氟甲苯（青島寒冰化工有限公司，110510，99.5%）；三乙胺（上海茜億物資有限公司，110801，99.2%）；甲苯（昆山誠信化工，110703，99.5%）；濃硫酸（南京化學試劑廠，20110712，98.5%）；濃硝酸（江蘇銀珠化工，20110901，99.0%）；生活飲用水（淮安市自來水廠）。

2 方法與結果

2.1 產品信息

通用名：氟他胺，英文名：Flutamide，化學名：2-甲基-N-[4-硝基-3-（三氟甲基）苯基]-丙酰胺，化學結構、分子式及分子量：分子式：C11H11F3N2O3，分子量：276.22。

理化性質：本品為微黃色至淡黃色針狀結晶或結晶性粉末，無臭、味苦。本品在甲醇、乙醇或丙酮中易溶，在氯仿中溶解，在水中幾乎不溶。臨床用途：抗癌藥，用于治療前列腺癌[5]。

2.2 化學反應過程[6]

2.2.1 酰化反應

2.2.2 硝化反應

3 工藝過程

3.1 酰化反應

按配比量分別將間氨基三氟甲苯、三乙胺、甲苯加入反應鍋中。啟動攪拌，用冰鹽水冷卻，當溫度降至3℃以下時，開始加異丁酰氯，控制反應溫度不超過20℃，直至加完。在

（18±2）℃保溫2 h，保溫畢，向反應鍋中加150 kg飲用水，室溫下，攪拌0.5 h，停攪拌靜置0.5 h。開攪拌，將料液放入離心機中分離，濾餅用100 kg飲用水沖洗，甩干，于（70±5）℃干燥22 h，得氟他胺酰化物。

3.2 硝化反應

開啟真空，吸入70.0 L濃硫酸、5.8Kg濃硝酸進硝化反應釜，破空，開啟攪拌，開啟夾套冷凍鹽水降溫。當硝化釜料溫降至-5℃，開始分批加入20.0 kg氟他胺酰化物，控制反應溫度-5～5℃，直至加完。加料完畢，在3～5℃保溫反應2 h。

（1）冰鹽水準備：水析鍋內加入生活飲用水120 kg，開啟攪拌，加入50 kg工業(yè)精制鹽，開啟冷凍鹽水降溫，待水溫降至0～5℃，加入碎冰約100 kg，繼續(xù)降溫；（2）滴加硝化液：待水溫降至（-8±2）℃時，開啟硝化釜，開始滴加硝化液，滴加期間，應保持水析鍋溫度在（-8±2）℃，滴加時間1.5～2.5 h，期間可根據(jù)情況補加碎冰約100 kg。（3）保溫除水：硝化物滴加完畢，繼續(xù)保持水析鍋溫度在（-8±2）℃，攪拌2 h，靜置0.5 h，通過抽濾棒（外層包裹一層濾布），用真空吸走水析鍋內的酸水。酸水用氫氧化鈣中和后，離心分離，濾液進污水處理，濾餅收集處理。

3.3 水析

向水析鍋內加入100 kg生活飲用水，室溫攪拌10 min，停攪拌，靜置30 min，通過抽濾棒，用真空吸走一次洗滌水，再次向水析鍋內加入100 kg生活飲用水，室溫攪拌10 min，停攪拌，靜置30 min，通過抽濾棒，用真空吸走二次洗滌水。洗滌水進入公司污水系統(tǒng)。

3.4 脫色

向水析鍋內加入200 kg甲苯，升溫至80℃左右，攪拌至鍋內固體全溶，開啟脫色鍋真空，將料液轉移至脫色鍋。向脫色鍋內吸入約200 kg，（80±5）℃左右的熱水，攪拌20 min，靜置30 min，放出下層水相，上述熱水洗滌操作共進行3次。向脫色鍋內甲苯相加入1.0 kg活性炭，維持脫色釜溫度（80±5）℃，攪拌脫色30 min。

3.5 過濾

料液通過過濾器進入結晶釜內。

3.6 結晶

將結晶鍋內的料液攪拌降溫至（-10～0）℃，靜置6 h以上。

3.7 離心分離

離心機內鋪好濾袋，放料甩濾，濾液蒸餾回收甲苯（具體見《氟他胺溶劑回收崗位操作規(guī)程》），回收的甲苯可在本工序套用，濾餅即氟他胺濕粗品。

3.8 干燥

將濾餅放入雙錐回轉干燥機內，調節(jié)熱水溫度70～75℃，真空度-0.08 MPa以下，真空干燥10 h，得到氟他胺粗品，稱重、裝袋、送檢。

3.9 再脫色

按配比量分別將乙醇、氟他胺粗品、活性炭加入反應鍋中，啟動攪拌，加熱溶解，當溫度升至（60±5）℃時，趁熱過濾，濾液進入精干包。

3.10 結晶

在濾液中加入配比量的純化水，析出氟他胺，離心分離，濾餅用50～100 kg純化水洗滌，甩干于70～80℃干燥12 h，得氟他胺半成品。

3.11 包裝

每批20 kg經總混混合均勻后包裝。包裝前用10 kg標準砝碼校驗電子秤，每桶凈重10 kg，按批全檢合格后入庫。

重點工藝控制對比情況。見表1。

4 工藝更新結果

酰化工序嚴格控制反應溫度在（18±2）℃，改變以前溫度在20℃以下這種粗曠的溫度控制范圍，反應產物收率比以前提高了5%以上，產品質量也明顯好于以往。硝化工序在冷卻水中加入工業(yè)鹽來降低冷卻水的溫度，并且在反應釜內也加入一定量的工業(yè)鹽。控制反應溫度，在（-8±2）℃溫度下水析得到氟他胺粗品。該變化使得粗品的收率由原來的70%提高到90%給企業(yè)帶來了很大的經濟效益。

5 綜合利用與三廢處理

酰化反應、硝化反應中的母液，去污水處理中心處理達標后排放。

6 討論

通過對本工藝變更前后的對比，本研究發(fā)現(xiàn)反應過程中溫度的控制非常重要，酰化、硝化等工序對溫度的要求非常高，如果溫度控制不好，產品的質量就會大幅下降，收率也會下降很多，重新處理液會增加很大的成本，所以嚴格控制好反應過程的溫度，才能確保反應過程的控制以及反應產物的純度。工藝變更后反應產物的質量有很大變化，有關物質大幅下降，能同時滿足中國藥典[7]、美國藥典、歐洲藥典以及日本藥典的要求[8]。產品遠銷歐美等國家，給企業(yè)帶來可觀的經濟效益。

[參考文獻]

[1]黃勝炎.氟他胺[J].中國新藥雜志，1992，（2）：35-38.

[2] 葉軍，邱文娟，韓連書，等.雄激素拮抗劑氟他胺在先天性腎上腺皮質增生癥治療中應用探索[J].臨床兒科雜志，2003，21（7）：390-393.

[3] 王宏釗，易志明.氟他胺的合成工藝改進[J].沈陽藥科大學學報，2000，17（1）：38-39.

[4] 趙桂蓮，曹偉，張軍.氟他胺合成新工藝研究[J].精細與專用化學品，2011，19（7）：35-37.

[5] 徐子榮.氟他胺生產工藝規(guī)程[S].江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，2010：15-17.

[6] 呂偉，夏穎.非甾體抗雄激素藥物氟他胺的合成工藝改進[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2001，32（4）：154-156.

[7] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典二部[M].北京：化學工業(yè)出版社，2010：49-50.

[8] 黃東.高效液相色譜法測定氟他胺中的有關物質[J].藥學與臨床研究，2007，15（6）：453.

（收稿日期：2012-12-18）