酒石酸美托洛爾滲透泵控釋片的研制

喬 蕾 馬宏宇

哈爾濱市食品藥品檢驗檢測中心，黑龍江哈爾濱 150001

酒石酸美托洛爾(metoprolol tartrate)作為第二代對心臟具有高度選擇性β1受體阻滯劑，具有減慢房室傳導，使竇性心律減慢的作用。并可減慢心率，減少心輸出量降低收縮壓[8]，是目前臨床治療高血壓和心絞痛的重要藥物之一[1]?，F市售普通制劑或血藥濃度波動大，或不能按照疾病的發病規律控制藥物釋放，不良反應較多；而市售的酒石酸美托洛爾緩釋片和控釋片由于工藝相對復雜，很難控制載藥量，極其容易引起片重超重等問題。本研究將酒石酸美托洛爾制成單層滲透泵片，與市售制劑相比，不僅簡化了工藝，而且具備釋放速率恒定、釋放行為不受胃腸道生理條件的影響及體內外相關性好等特點[2]，可并減少給藥次數，方便患者服用。

1 材料

1.1 藥品與試劑

酒石酸美托洛爾（廣州漢方現代中藥研究開發有限公司），羥丙甲纖維素（阿拉丁試劑網），微晶纖維素（阿拉丁試劑網），乳糖（阿拉丁試劑網），醋酸纖維素-CA（阿拉丁試劑網），聚乙二醇-PEG（阿拉丁試劑），其余試劑均為分析純。

1.2 儀器

UV-2102PC型紫外可見分光光度計（尤尼柯上海儀器有限公司）；電子天平（北京賽多利斯儀器系統有限公司）；79-2型雙向磁力攪拌器（江蘇省金壇市榮華儀器制造有限公司）；DP30單沖壓片機（北京國藥龍立科技有限公司）；JGB-400型高效包衣機（上海三利制藥裝備有限公司）；ZRS-8G只能溶出試驗儀（天津大學無限電廠）。

2 方法與結果

2.1 酒石酸美托洛爾滲透泵控釋片的制備

將酒石酸美托洛爾原料藥與微晶纖維素、乳糖、HPMC充分混合，加入75%的乙醇制軟材，以18目篩制粒，于60℃下干燥4 h，然后加硬脂酸鎂混勻得片芯顆粒。將片芯顆粒加入壓片機料斗內，制得的片芯，用醋酸纖維素，聚乙二醇與丙酮和水充分溶解后所得的包衣液進行包衣，包衣鍋溫度控制在40℃，轉數為45 r/min，包衣液輸入速度為8 mL/min，直至包衣膜增重達到標準為止。

2.2 體外釋放度的測定

2.2.1 標準曲線的制備 精密稱量酒石酸美托洛爾對照品適量，分別用水制成濃度為0.02、0.06、0.09、0.12、0.15、0.18、0.20 mg/mL的對照品溶液，于（274±1）nm處測定吸收度(A)。將濃度C與對應的A進行線性回歸，得標準曲線:y=2.9557x-0.0155(R2=0.9998)。說明濃度在0.02～0.20 mg/mL范圍內，線性關系良好。

2.2.2 含量測定 取本品10片，精密稱定，研細，精密稱定細粉適量（約含酒石酸美托洛爾1 g），置100 mL容量瓶中，加蒸餾水稀釋至刻度，搖勻，0.45 μm微孔濾膜過濾，精密量取續濾液1 mL，置25 mL容量瓶中，加蒸餾水稀釋至刻度，搖勻，以蒸餾水為空白對照，于274 nm波長處測定吸收度，根據標準曲線方程計算濃度，計算控釋片中酒石酸美托洛爾含量。

2.2.3 釋放度測定 去本品，照藥典2010版釋放度測定法（附錄XD第一法），以900 mL蒸餾水為溶出介質，轉速為100 r/min，依法操作，分別于2、4、6、8、10、12 h取溶液5 mL，用0.45 μm的微孔濾膜過濾，留取續濾液約3 mL，同時向操作容器中補加蒸餾水5 mL。精密量取續濾液適量，按照紫外分光光度法，在275 nm波長下測定吸光度。另精密稱取酒石酸美托洛爾對照品適量，配制5 μg/mL的酒石酸美托洛爾水溶液，同法測定吸光度，分別計算每片在不同時間的累積釋放量。

2.3 釋藥速率影響因素的考察

2.3.1 不同黏度的HPMC對釋藥速率的影響 片芯中的其他組分固定不變，在處方中分別加入K4m、K10m、K15m，三種黏度的HPMC各50 mg，釋放曲線見圖1，可知不同黏度的HPMC對藥物的釋放有影響，其中K15m的HPMC釋藥行為趨近于零級。

圖1 不同黏度的HPMC對釋放的影響（n=6）

2.3.2 不同用量的HPMC對釋藥速率的影響 片芯中的其他組分固定不變，分別加入50、60、80mg的HPMC，結果見圖2，可知HPMC的用量對釋藥速度有顯著的影響，其用量越少釋放越快。

圖2 不同用量的HPMC對釋放的影響（n=6）

圖3 不同分子量的PEG對釋放的影響（n=6）

2.3.3 聚乙二醇（PEG）分子量對釋藥速率的影響 固定包衣液其他組分不變，分別將6g的PEG1500、PEG4000、PEG6000加入包衣液中，釋放曲線見圖3，可知不同種類的聚乙二醇對藥物的釋放無顯著影響，PEG4000的釋藥行為趨近于零級。

2.3.4 PEG的用量對釋藥速率的影響 固定包衣液其他組分不變，改變包衣液中PEG4000的用量，PEG4000的用量為3、6、9 g，結果見圖4，可知PEG4000用量的改變對藥物的釋放有顯著性影響，且隨PEG4000用量的增加，藥物的釋放加快。

圖4 不同用量的PEG4000對釋放的影響（n=6）

2.3.5 包衣增重對釋藥速率的影響 以片芯增重百分比計算藥物的包衣增重。片芯增重為7%、9%、11%時考察對藥物釋放的影響，釋藥曲線見圖5，可知包衣增重對藥物釋放有顯著性影響，隨著包衣增重的增加，藥物釋放速度減慢。

圖5 不同包衣增重對酒石酸美托洛爾釋藥行為的影響（n=6）

2.3.6 釋藥孔徑大小對藥物釋放的影響 分別在含藥層一側打0.6、0.8、1.0 mm的釋藥孔，考察釋藥孔徑對藥物釋放的影響，結果見圖6，可知釋藥孔徑對藥物釋放無顯著影響。

圖6 不同釋藥孔徑對酒石酸美托洛爾釋藥行為的影響（n=6）

表1 正交試驗設計因素及水平表

表2 正交試驗結果

2.4 處方優化

根據單因素考察，在處方優化中只選擇了羥丙甲纖維素k15m的用量、PEG4000的用量和包衣增重三個對釋藥行為有顯著影響的因素作為優化變量，采用三因素三水平的正交試驗設計法來優化處方。本研究采用綜合評分法先對不同處方2、6、12 h三點的釋放度進行評分，本研究將各點的權重均定為1.以Y為評定標準，Y的計算公式為：Y=丨P2-17%丨×100+丨P6-50%丨×100+丨P12-100%丨×100試驗因素水平的劃分及試驗結果見表1和表2。由表2可知各因素對指標影響的大小次序為：B＞A＞C各因素的最佳水平分別為：A：3＞2＞1；B：3＞2＞1C：3＞2=1所以最佳處方為：PEG4000用量為7 g/500 mL，HPMCk15m每片用量80 mg，包衣增重每片10%。

3 結語與討論

①實驗處方前設計進行了前期所需要的大量工作，首先選擇所需要的粘合劑潤滑劑填充劑阻滯劑等，并進行全波長掃描確定所有輔料對主藥的含量測定無干擾，從理論上確定基本需要的輔料。

②本實驗單因素考察的目的是在于考察各個因素在選定的水平范圍內對目標值的影響情況。因此，實驗因素對目標值有無影響，只是限定于在選定的水平范圍內，離開這個范圍，影響情況可能會發生改變。因此，因素對結果的影響應該是相對的，有一定范圍的。

③本實驗以達到平穩釋藥速率為目的設計的酒石酸美托洛爾滲透泵控釋片不僅能夠達到預期的的釋藥效果，并且工藝簡單具有實際價值。按照藥典規定確定了釋放度的測定方法以及含量測定方法。為今后的處方篩選以及制劑評價奠定了基礎。

[1] 郭彥亮，王衛國，朱春柳，等.酒石酸美托洛爾脈沖控釋片的制備及其體內外評價[J].中國醫藥工業雜志，2010，41(6):425.

[2] 龐大海.苦參素滲透泵的研究[D].沈陽：沈陽藥科大學，2005.

[3] 余超，鄒梅娟，史一杰，等.酒石酸美托洛爾脈沖控釋微丸的制備及Beagle犬體內藥動學研究[J].中國藥劑學雜志（網絡版），2011（2）：12-19.

[4] 謝英花，曹德英.己酮可可堿滲透泵控釋片的研制[J].河北科技大學學報，2010（2）：142-146.

[5] 楊春杰，馬凱，張卡，等.酒石酸美托洛爾緩釋片工藝研究[J].安徽醫藥，2010（8）：885-886.