中國漢族女性血清脂聯素水平與乳腺癌關系的Meta 分析

葉菁菁，賈玨，董嗣婧，張彩麗，陳軍建，袁國躍

(江蘇大學附屬醫院內分泌科，江蘇 鎮江212001)

脂聯素是脂肪細胞特異分泌的一種內源性生物活性多肽，具有增加脂肪酸氧化、提高葡萄糖攝取量、改善胰島素抵抗、抗動脈粥樣硬化及抗炎等作用。已有多項研究表明脂聯素與乳腺癌密切相關。Miyoshi 等［1]發現不論是否處于絕經狀態，低脂聯素水平都增加了乳腺癌危險性。而Chen等［2]發現低脂聯素水平僅增加絕經后女性乳腺癌危險，與絕經前女性無關。目前，國內亦有多項血清脂聯素水平與乳腺癌發生關系的研究，但由于單一研究結果可能受多因素的影響，為了減少研究偏倚，提高小樣本研究結果的統計效能，本研究針對中國漢族女性血清脂聯素水平與乳腺癌關系進行Meta 分析，以進一步探討血清脂聯素水平與乳腺癌發生的關系。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

采用中文檢索詞“脂聯素”、“乳腺癌”，檢索中國萬方數據庫、中國維普數據庫及中國學術期刊全文數據庫;采用英文檢索詞“adiponectin”、“ACDC”、“ADPN”、“APM1”、“APM-1”、“GBP28 ”、“ACRP30”、“ADIPOQ”、“breast cancer”、“China/Chinese”等檢索荷蘭醫學文摘(EMBASE)、美國醫學索引(Medline)，獲得發表于國外基于中國漢族人群的相關研究。同時手工檢索當前能夠檢索到的參考資料及研究報道。檢索時間為1995年1月至2012年11月。

1.2 文獻篩選

文獻納入標準:①所有納入的試驗均為隨機對照試驗(RCT);②研究內容為血清脂聯素水平與乳腺癌相關性;③各文獻研究方法相似，觀察對象均為中國漢族人群;④原始文獻包含足夠的信息量;⑤對于重復報告文獻采用最近或最大數據的文獻。

文獻排除標準:①重復報告的文獻;②數據不完整，無法利用的文獻;③非臨床設計或涉及治療預后的文獻;④納入文獻未提供診斷為乳腺癌的診斷依據。

1.3 數據提取

2 名研究人員獨立篩選檢出文獻，通過閱讀題目、摘要和全文確定是否納入。意見不一致時，雙方討論解決，必要時由第三方仲裁。采用數據提取表提取以下4 方面信息:研究的基本信息、研究方法、研究對象特征、暴露因素。

1.4 質量評價

根據Cochrane 協作網推薦的Newcastle-Ottawa質量評價量表評價納入研究的偏倚風險。此量表包括研究對象選擇4 個條目(4 分)，組間可比性1 個條目(2 分)和結果測量3 個條目，共9 分。

1.5 統計學處理

采用Stata11.0 軟件進行統計分析。對度量衡單位相同的連續變量采用加權均數差(WMD)，并計算95%CI，檢驗水平為α =0.01。采用Q 檢驗及I2檢驗對各納入研究結果進行異質性分析(以P＜0.1，I2＜50%為檢驗水準)，根據異質性大小選擇固定效應模型或隨機效應模型。采用漏斗圖進行發表偏倚的初步評估，通過觀察其對稱性，進一步采用Egger 直線回歸法評價發表偏倚。

2 結果

2.1 納入文獻基本情況

共檢出相關文獻79 篇，最終納入8 篇文獻［3-10]。最后入選乳腺癌患者481 人，健康對照組346 人。均為病例對照研究，乳腺癌診斷均為術后病理確診。均采用ELISA 法測定血清脂聯素水平(表1)。

表1 入選的隨機對照研究的基本資料Tab 1 Characteristics of the randomized controlled trials included in the meta-analysis

2.2 統計學分析結果

2.2.1 脂聯素與乳腺癌的關系 在8 篇文獻中，有7 篇文獻報道了血清脂聯素水平與乳腺癌發生的關系，運用Q 檢驗對納入7 項研究進行異質性檢驗，異質性檢驗χ2值為37.27，P＜0.1，說明各研究間效應量是異質的，本組采用隨機效應模型D-L 法進行數據合并，合并后數據顯示在乳腺癌組中血清脂聯素水平明顯低于正常對照組，合并WMD 值為-2.412，95%CI(-3.173，-1.651)，P＜0.01(圖1)。

2.2.2 脂聯素與絕經前乳腺癌的關系 在8 篇文獻中，有4 篇文獻提供了絕經前乳腺癌患者與健康對照組絕經前女性完整的數據，異質性檢驗χ2值為7.09，P=0.069，說明各研究間效應量是異質的，故采用隨機效應模型，合并WMD 值為-1.884，95%CI(-2.770，-0.998)，P＜0.01(圖2)，表明絕經前乳腺癌患者血清脂聯素水平顯著低于絕經前健康女性。

圖1 脂聯素與乳腺癌關系的Meta 分析Fig 1 Effect of adiponetin on breast cancer

圖2 脂聯素與絕經前乳腺癌關系的Meta 分析Fig 2 The role of adiponectin in premenopausal women with breast cancer

2.2.3 脂聯素與乳腺癌預后的關系 考慮到淋巴結轉移對乳腺癌臨床預后的影響，納入研究血清脂聯素水平與淋巴結轉移關系的3 篇文獻，統計結果顯示，異質性檢驗χ2值為11.08，P=0.004，說明各研究間效應量是異質的，故采用隨機效應模型，合并WMD 值為-1. 981，95%CI(-3. 238，-0. 724)，P=0.002，表明淋巴結轉移組中血清脂聯素水平低于淋巴結未轉移組(圖3)。

圖3 脂聯素與乳腺癌預后關系的Meta 分析Fig 3 Effect of adiponetin on prognosis of breast cancer

2.3 發表偏倚分析

應用Stata11.0 軟件包的漏斗圖定性分析發表偏倚，以各研究WMD 值和樣本含量繪制漏斗圖，結果表明存在一定的不對稱性。進一步利用Begg 及Egger 直線回歸法進行發表偏倚檢驗，P=0.374，提示偏倚對統計結果真實性無顯著影響。

3 討論

Xu 等［11]通過Meta 分析發現血清低脂聯素水平是結腸癌的獨立危險因素之一。本研究共納入8 篇中國漢族女性血清脂聯素水平與乳腺癌發生關系的文獻，累計乳腺癌患者481 人，健康對照組346 人。Meta 分析結果顯示，不論是否處于絕經狀態，中國漢族女性乳腺癌患者血清脂聯素水平較正常人群均明顯降低，淋巴結轉移組血清脂聯素水平低于無淋巴結轉移組，提示低脂聯素血癥與乳腺癌發病及預后不良相關。

為了探討低脂聯素水平與乳腺癌發生的關系，2005年Kang 等［12]篩選5種乳腺癌細胞株，確定這些乳腺癌細胞系的增殖均直接受到脂聯素的調節，并發現脂聯素可以誘導細胞株凋亡，這為脂聯素與乳腺癌的關系提供了直接的證據。目前脂聯素對乳腺癌的抑制作用尚未闡明，Wang 等［13]研究表明脂聯素能通過抑制GSK3β/β-catenin 的磷酸化，抑制細胞內β 連環蛋白的聚集和核內的活動，降低細胞周期蛋白D1 的表達，影響細胞周期并誘導細胞凋亡，從而降低乳腺的侵襲性。Jardé 等［14]發現脂聯素通過下調絲裂原活化蛋白酶(MAPK)的mRNA 水平抑制乳腺癌細胞的生長。脂聯素還可以通過影響凋亡基因如Bax、p53 和抗凋亡基因的表達，調節乳腺癌細胞的增殖和凋亡［15]。Br?kenhielm 等［16]通過動物實驗發現脂聯素對血管的生成起負調節作用，從而抑制腫瘤的生長和轉移。

納入本Meta 分析的各項研究可能存在的缺陷:①入選均為病例對照研究，缺乏脂聯素水平與乳腺癌發生關系的前瞻性研究;②部分研究病例與對照組間存在一些主要特征的差異，兩組間匹配欠佳;③所有研究均僅測定血清總脂聯素水平，并未對脂聯素不同形式作出分析;④大部分研究在探討脂聯素與乳腺癌關系時，未提供乳腺癌雌激素受體或孕激素受體數據。

綜上，本研究提示，乳腺癌患者血清脂聯素水平明顯低于正常女性，低血清脂聯素水平可能是乳腺癌發生的危險因素，但由于納入本次Meta 分析各研究間異質性明顯，且各研究存在一些可能的缺陷，血清脂聯素水平與乳腺癌關系需進一步研究。

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