國產丙泊酚注射液用于臨床麻醉的有效性和安全性探討

黃 明，陳艷紅，孫瑩杰*，周 錦，張鐵錚

丙泊酚(Propofol，PRO)，即異丙酚，是一種新型靜脈麻醉藥，具有起效快、作用時間短、恢復迅速而平穩的特點［1-2］。丙泊酚在改用脂質乳劑后獲得成功，于20世紀80年代后期先后在歐洲和美國得到臨床應用。近年來國產丙泊酚也已在臨床陸續應用，本研究的目的是評價國產丙泊酚注射液用于臨床麻醉的有效性和安全性。

1 材料與方法

1.1 藥品 試驗藥:丙泊酚注射液，由海南愛科制藥有限公司生產，批號:111201，規格:50 mL∶1.0 g/支。對照藥:丙泊酚注射液(商品名:竟安)，由北京費森尤斯卡比醫藥有限公司生產，批號:16EB0109，規格:50 mL∶1.0 g/支。

1.2 試驗分組 單中心、前瞻性、隨機、雙盲、平行陽性藥物對照分組研究。入選標準:年齡18～65歲，美國麻醉醫師協會(ASA)Ⅰ～Ⅱ級，80例全麻下行擇期手術的患者(肝臟手術、心臟外科、神經外科除外，手術時間要求1 h以上)，按照隨機數字表法隨機分為2組:試驗組(A組)和對照組(B組)，各40例。所有患者術前肝腎功能均正常，既往無異常麻醉手術史。排除標準:有全麻禁忌證;已知對丙泊酚或其他本研究用藥過敏者;嚴重心、肺、肝、腎和代謝性疾病;有神經系統疾病患者;休克患者;嚴重脫水和電解質紊亂;孕婦或產婦;懷疑有濫用麻醉性鎮痛藥物者;3個月內參加過其他藥物臨床試驗者;目前長期使用催眠、鎮靜、精神藥物者;酒精濫用者;竇性心動過緩者(心率＜50次/min)。試驗方案經我院醫學倫理委員會批準，術前由患者本人簽署知情同意書。

1.3 研究方法 所有受試者不使用術前藥，入室后連接監測儀，至少測定2次生命指征(SBP、MAP、DBP、HR、SpO2)作為基礎值。開放上肢靜脈，開始輸入乳酸林格液，速度10 mL/(kg·h)。由不參與臨床麻醉的研究藥物管理人員將研究藥物抽吸至50 mL注射器交給研究者，開啟靶控輸注泵(北京思路高)，設定血漿靶濃度3 μg/mL，至受試者意識喪失(即睫毛反射消失、呼之不應);然后靜脈注射維庫溴銨0.1 mg/kg或羅庫溴銨0.6 mg/kg以及芬太尼 2 μg/kg，2 min 后進行氣管插管，要求插管在10～30 s內一次成功。插管成功后氣管導管與呼吸機連接，調節呼吸參數，維持EtCO2在35～40 mmHg，新鮮氣體流量2 L/min。如20 min后受試者仍無意識消失，則將靶深度調整到4 μg/mL，意識消失后仍調整到 3 μg/mL。靶控輸注瑞芬太尼效應室靶濃度4～8 ng/mL和肌松藥維持麻醉。使用研究藥物期間維持通氣參數不變，不給予氧化亞氮和硬膜外腔阻滯。當研究藥物輸注完畢后，以全憑靜脈麻醉維持麻醉(避免使用咪唑安定)。麻醉誘導前靜注地塞米松10 mg，手術結束時給予恩丹西酮8 mg止吐。

在麻醉維持期間，當患者心率≥90次/min、收縮壓≥160 mmHg，增加瑞芬太尼靶濃度，如瑞芬太尼效應室靶濃度達8 ng/mL已3 min，心率和血壓仍未下降，可靜脈注射艾司洛爾0.5 mg/kg或尼卡地平3 μg/kg，必要時重復;如果心率＜50次/min，收縮壓≤80 mmHg，減低瑞芬太尼效應室靶濃度，必要時靜脈注射阿托品0.3 mg/次，麻黃堿6 mg/次，可重復給予。麻醉誘導后每5分鐘記錄血壓、心率、BIS及合并用藥。研究期間不用其他鎮靜藥。

1.4 觀察指標 觀察時間:開始輸注研究藥物后1 h。一般項目:年齡、性別、體重、身高、民族、ASA分級;血壓、心率、脈搏、血氧飽和度;現病史、過敏史等。療效指標:(1)意識消失后血漿3 μg/mL時BIS值;(2)麻醉維持期是否知曉;(3)意識喪失時間。安全性指標:(1)觀察試驗期間的最高和最低心率及血壓;(2)不良反應:注射痛、興奮多語、用藥后出現全身反應:如惡心、嘔吐、嗆咳等現象;(3)實驗室檢查指標(術后24 h以內):復查血、尿常規。

1.5 統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件進行統計學處理，計量資料以±s表示，兩組同一時點指標比較采用兩樣本資料t檢驗，計數資料采用χ2檢驗比較，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 治療前兩組年齡、身高、體重、性別、民族、ASA分級、過敏史、既往手術治療、合并疾病或癥狀、體格檢查、生命體征等比較差異無統計學意義。

2.2 生命體征變化 試驗期間兩組最高心率、最低心率、最低血壓比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 全麻期間血流動力學變化(n=40，±s)

表1 全麻期間血流動力學變化(n=40，±s)

注:與對照組比較，*P＞0.05

組別 例數 最高心率(次/min)最低心率(次/min)最低收縮壓(mmHg)最低舒張壓(mmHg)最低平均動脈壓(mmHg)試驗組 40 84.86±11.60* 58.63±6.98* 91.78±9.51* 54.95±8.79* 66.76±8.54*對照組 40 85.28±11.72 57.35±6.68 90.38±9.58 53.29±8.77 65.26±8.84

2.3 療效分析 意識消失時間試驗組為(486.59±336.35)s，對照組為(461.69 ±281.17)s，兩組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。兩組間各時點BIS實測值比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見圖1。意識消失后血漿3 μg/mL時BIS值與時間的曲線下面積試驗組為2 450.13±334.40，對照組為2 511.58±344.76，兩組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。兩組麻醉術中知曉率為0。

2.4 合并輔助用藥情況 試驗組合并用藥例數少于對照組，兩組使用艾司洛爾或尼卡地平的例數及總劑量比較差異無統計學意義(P＞0.05)，兩組使用阿托品或麻黃堿例數比較差異有統計學意義(P＜0.05)，試驗組例數少于對照組，但使用總量兩組間差異無統計學意義(P＞0.05)，見表2。

圖1 各時點BIS值歷時性變化注:*為輸注藥物后，#為意識喪失后

表2 輔助藥使用情況(例)

2.5 安全性分析 試驗組有23例發生不良反應，不良反應發生率為57.5%;對照組有22例發生不良反應，不良反應發生率為55.0%，兩組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。不良反應主要表現為注射痛及興奮多語，其中試驗組注射痛發生率為50.0%，對照組為47.5%;試驗組興奮多語發生率為17.5%，對照組為20.0%;此外，試驗組還各有1例發生皮疹及惡心癥狀，但不良反應均較輕微，停藥后均消失或緩解，各不良反應發生率組間比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。兩組給藥24 h后全身體格檢查、血常規、尿常規、肝腎功能等生化檢查均正常。

3 討論

丙泊酚具有高度的脂溶性，其劑型為脂肪乳。1989年最新上市的丙泊酚劑型為長鏈脂肪乳，其存在一定缺陷，如易于促使細菌生長［3］，長時間輸注后影響血脂代謝［4］，并有較高的注射痛發生率［5］。而丙泊酚的新劑型中長鏈脂肪乳注射液(竟安，費森尤斯卡比)不同程度地克服了上述缺點［6］。

BIS值作為反映受試者麻醉深度的量化指標，是評價丙泊酚藥效學的精確有效的技術手段［7］。100代表清醒狀態，0代表完全無腦電活動狀態。一般認為BIS值為85～100為清醒狀態，65～85為鎮靜狀態，40～65為麻醉狀態，低于40可能呈現暴發抑制。本試驗中，兩組意識喪失后血漿3 μg/mL時BIS均值比較差異無統計學意義。兩組意識喪失后血漿3 μg/mL時BIS值與時間的曲線下面積比較差異無統計學意義。對于另一組反映丙泊酚催眠效應的指標，如意識喪失時間、麻醉術中知曉率，兩組間比較差異亦無統計學意義。因而證明試驗藥與對照藥相比療效相當。

在安全性方面，從輸注藥物開始后到試驗觀察結束時各時點，兩組間的最高心率、最低心率、最低血壓及各時點收縮壓、舒張壓及心率與不良反應發生率比較差異均無統計學意義。不良反應發生率與上市后的臨床報道基本一致［8］，說明試驗藥與對照藥安全性相當。

綜上所述，試驗藥國產丙泊酚注射液在臨床麻醉過程中使用，不論是在麻醉深度、意識喪失時間或是麻醉知曉率方面，均不劣于已上市的進口丙泊酚注射液(竟安)，且兩者安全性亦相當，醫生在臨床中可選擇使用。

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