223例住院煤工塵肺肺結核患者耐藥情況分析

孔冬青 陳東進 張滿剛 李偉 李梅玲

我國是全球22個結核病高負擔國家之一，且我國耐藥結核病被WHO列為“特別引起警示的國家和地區之一”。2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查顯示結核分枝桿菌(Mtb)對檢測的11種抗結核藥物的任一耐藥率為42.1%，我國肺結核患者的耐藥情況較嚴重[1]。肺結核的高耐藥率及其傳播已成為結核病防治工作中最為棘手難題，尤其是近年來出現了廣泛耐藥結核病(XDR-TB)，其高病死率、低治愈率的特點引起人們更多憂慮。煤工塵肺患者易罹患肺結核，塵肺肺結核亦屬較難治結核病，其難治性既往有多方面研究，但其耐藥性，尤其是XDR-TB方面缺乏報道或研究。我院塵肺與結核科是北京西部地區乃至北京市塵肺肺結核患者住院治療較集中的專科，為了解煤工塵肺合并肺結核住院患者耐藥狀況，現將2009年1月至2012年12月期間在我院塵肺肺結核科住院治療的611例塵肺肺結核患者資料進行分析，結果報告如下。

資料和方法

一、研究對象

2009年1月至2012年12月期間在我院塵肺肺結核科住院治療的611例煤工塵肺合并肺結核患者，經篩查，檢出痰菌陽性223例，其中耐藥肺結核95例，并按研究要求收集臨床資料。

二、 研究方法

1.試驗材料：對223例患者痰標本分離培養后進行菌種鑒定及藥敏試驗。

2.試驗方法：按文獻[2]規定采用羅氏培養基進行Mtb，用于菌種鑒別試驗。應用MIGT 960快速自動培養法對異煙肼(INH,H)、利福平(RFP,R)、鏈霉素(Sm，S)、乙胺丁醇(EMB,E)、吡嗪酰胺(PZA,Z)等5種一線抗結核藥物，以及利福噴丁(Rft)、利福霉素(DS)、對氨基水楊酸(PAS)、阿米卡星(Am)、卡那霉素(Km)、卷曲霉素(Cm)、氧氟沙星(Ofx)、左氧氟沙星(Lfx)、莫西沙星(Mfx)、丙硫異煙胺(Pto)、對氨基水楊酸異煙肼(Pa)等11種二線抗結核藥物進行耐藥性測定[3]。

3.質量控制：要求接種10-4mg/ml對照培養基菌落數在200個以上，若菌落數低于20個時，要求重做；取培養陽性的Mtb，調整至規定濃度，接種到不同藥敏培養管及對照管中，36 ℃恒溫培養4周，如對照管中Mtb生長良好，則報告比例法藥物敏感度結果和菌種初步鑒定試驗結果，如果在對照管中沒有生長，則重新進行試驗。

4.診斷標準：耐藥結核病、單耐藥、多耐藥、耐多藥(MDR)、廣泛耐藥(XDR)定義見參考文獻[4]；初治、原發耐藥：指抗結核治療時間不到1個月而出現的Mtb耐藥現象；復治、獲得性耐藥：是指抗結核治療超過1個月而產生的Mtb耐藥現象。 煤工塵肺肺結核診斷是經過北京京煤集團職業病診斷專家組集體診斷確定。

5.統計學分析：采用描述性統計的方法，計數資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般情況

2009年1月至2012年12月共收治煤工塵肺合并肺結核患者611例，其中痰菌陰性388例(初始323例，復治65例)，菌陽223例(初始118例，復治105例)；經實驗室檢查，確認223例菌陽患者耐抗結核藥物者有95例，總耐藥率42.60%(95/223)。這95例患者皆為男性，年齡45～89歲，平均(60.35±13.54)歲；初治25例，復治70例，二者有統計學意義(χ2=49.6，P<0.01)。各期煤工塵肺肺結核患者中，復治患者耐藥率要明顯高于初始患者耐藥率(表1)。

二、不同期煤工塵肺合并肺結核耐藥情況

煤工塵肺合并肺結核以多耐藥、MDR多見，多耐藥占50.53%(48/95)，MDR占34.74%(33/95)；XDR 7例(7.37%)，患者以Ⅱ、Ⅲ期煤工塵肺為主(表2)。

三、塵肺肺結核患者耐藥情況

1.單個抗結核藥物在不同別煤工塵肺肺結核患者中耐藥情況：一線抗結核藥耐藥順位是H>S>R>E>PZA，11種二線抗結核藥物耐藥前4位是Km>PAS>Ofx>Pto(表3)。

表1 初、復治在不同期塵肺肺結核患者中耐藥情況

注Ⅰ+T為一期煤工塵肺肺結核，Ⅱ+T為二期煤工塵肺肺結核，Ⅲ+T為三期煤工塵肺肺結核

表2 不同期煤工塵肺合并結核耐藥情況

注Ⅰ+T為一期煤工塵肺肺結核，Ⅱ+T為二期煤工塵肺肺結核，Ⅲ+T為三期煤工塵肺肺結核

表3 單個抗結核藥物在不同期煤工塵肺合并結核患者中的耐藥情況

注Ⅰ+T為一期煤工塵肺肺結核，Ⅱ+T為二期煤工塵肺肺結核，Ⅲ+T為三期煤工塵肺肺結核

2.單個抗結核藥物在初復治煤工塵肺肺結核患者中耐藥情況：初治患者對一線抗結核藥物耐藥順位是S>H>R>E，對二線抗結核藥物耐藥主要是K、Ofx；復治患者對一線抗結核藥物耐藥順位是H>S>R>E>Z，對二線抗結核藥物耐藥前5位是Km>PAS>Ofx>Pto>Lfx，且耐藥品種較初治者明顯增多(表4)。

討 論

Mtb在不同人和人群中感染的程度是不同的，感染后不同人和人群發病的概率和嚴重程度也不一樣[5]，這是結核病防治領域探究的課題之一；尤其是在不同人群中(如HIV感染者和艾滋病患者、糖尿病患者、矽肺和塵肺患者、吸毒和服刑人群等)結核病發病和治療的研究從沒有間斷。本研究中煤工塵肺患者就是一類特殊人群；筆者對該類人群中結核病耐藥情況進行研究，顯示患者抗結核藥物總耐藥率為42.60%，單耐藥為7.37%,多耐藥為50.53%、耐多藥為34.74%、廣泛耐藥為7.37%，初治患者耐藥率為26.32%、復治患者耐藥率為73.68%；與2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查[1]比較，總耐藥率相持平，但復治患者耐藥率遠高于全國(38.5%)抽樣調查；其耐多藥及廣泛耐藥亦高于北京市水平(28.2%、3.1%)[6]，反映出煤工塵肺肺結核患者耐藥的控制重點在復治患者，尤其是要加大對MDR-TB、XDR-TB防治力度。

表4 單個抗結核藥物在初復治塵肺肺結核患者中耐藥情況

自發現抗結核藥物以來，抗結核藥物的使用一直是防治結核病的主要手段，合理并及時調整藥物的使用，對結核病的治愈率起到至關重要作用。本研究顯示，煤工塵肺肺結核患者對一線抗結核藥物耐藥主要是INH、S及RFP，對二線抗結核藥物耐藥主要是Km、Ofx、PAS、Pto。因此，在制訂治療方案時要充分考慮其中的主要耐藥藥品，采取合理的聯合用藥、合適的藥物劑量，延緩或避免主要抗結核藥物耐藥的產生；在煤工塵肺肺結核患者治療中，減少或避免使用象S、Km這種耐藥率高而易出現不良反應的抗結核藥物，根據藥敏試驗結果及時調整藥物，及早修訂抗結核治療方案。

本研究顯示，煤工塵肺并發肺結核住院患者耐藥狀況不容樂觀，耐多藥及廣泛耐藥率較高，Ⅱ期以上的煤工塵肺尤其明顯；抗結核化療用藥面臨嚴峻挑戰，復治的煤工塵肺肺結核患者抗結核治療難度加大。因此，要加強煤工塵肺患者衛生管理，及早發現結核病患者，一旦發現煤工塵肺患者患有或疑似患有肺結核，就要及早轉至結核專科或結核病防治機構，避免在基層醫療機構延誤診治；規范治療，提高初治患者治愈率，最大限度減少復治的煤工塵肺肺結核患者出現；同時，加大力度研究適合煤工塵肺肺結核這一人群新的抗結核治療方案，以及耐藥產生的影響因素，最大限度地控制結核病尤其是耐藥結核病在社會上的傳播。

參 考 文 獻

[1] 全國第五次結核病流行學抽樣調查技術指導組,全國第五次結核病流行病學抽樣調查辦公室.2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查報告.中國防癆雜志,2012,34(8):495-505.

[2] 中國防癆協會.結核病診斷細菌學檢驗規程.中國防癆雜志,1996,18(1):28-31.

[3] 中國防癆協會基礎專業委員會.結核病診斷實驗室檢驗規程.北京：中國教育文化出版社，2006：49-64

[4] 中國防癆協會.耐藥結核病化學治療指南(2009).中華結核和呼吸雜志，2010,33(7):485-497

[5] 馬玙,朱莉貞,潘毓萱.結核病.北京:人民衛生出版社,2006:33-34.

[6] 羅萍,張天豪,高志東,等.2009—2010年北京市登記復治肺結核患者的耐藥狀況研究.中國防癆雜志,2012,34(11):704-707.