缺血性卒中抗血小板治療的藥學監護

田 星，杜 嵐，李 楠，趙慶春*

急性缺血性腦卒中(腦梗死)是最常見的腦卒中類型，占全部腦卒中的60% ～80%。阿司匹林作為環氧酶抑制劑，可阻止血小板合成的PGI及TXA2的釋放，具有強烈的抗血小板聚集作用［1］。以阿司匹林為代表的抗血小板藥物廣泛應用于缺血性腦卒中的長期治療［2］，然而并不是所有的患者都能獲益。阿司匹林抵抗(Aspirin resistance，AR)是一個普遍的現象，發生率為8% ～45%及5% ～60%［3］，給臨床抗血小板治療帶來了一定困難。本文通過分析1例缺血性腦卒中病例，探討對因阿司匹林抵抗而采用雙聯抗血小板治療的患者進行藥學監護的方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 患者，男，65歲，身高172 cm，體重66 kg。因“左側肢體活動不靈”為主訴入我院急診科，給予長春西汀、疏血通、依達拉奉、奧拉西坦靜脈輸液治療1 d后，為求進一步治療收入我院神經內科。初步診斷:①左側大灶腦梗死，②多發性腦梗死，③陳舊性腦梗死，④高血壓病3期。患者既往高血壓三級10余年，平時藥物治療(具體不詳)，血壓控制欠佳。

患者1997年曾患“腦梗死”，遺留“雙側聽力下降”后遺癥;2008年患腦梗死，未遺留后遺癥;否認糖尿病、冠心病病史;否認藥物及食物過敏史。

1.2 治療方法

1.2.1 初始治療方案 患者為老年男性，多次腦梗，合并高血壓，肝腎功正常。入院后主要給予抗血小板聚集、降血壓、降血脂和活血化瘀等治療，詳細方案見表1。

1.2.2 患者病情變化 患者入院第5天，左側肢體活動不靈加重，頭CT檢查結果提示卒中復發。花生四烯酸誘導血小板聚集率3%，低于正常值。服用阿司匹林期間出現的卒中復發，考慮存在阿司匹林抵抗現象。

1.2.3 患者卒中復發的處理措施 針對此患者，處理措施如下:重新對患者進行評估，控制卒中其他相關危險因素，如戒煙、降脂、降壓等;確保患者依從性;加用抗血小板藥物氯吡格雷75 mg/d，減少阿司匹林劑量至100 mg。患者在院期間未再發生卒中事件。出院時左側面癱、左側肢體活動較前改善，給予阿司匹林100 mg/d長期口服［4］。

表1 住院期間患者用藥方案

2 阿司匹林抵抗現象分析

2.1 阿司匹林抵抗的原因 患者服用阿司匹林期間出現抵抗現象，可能的原因包括藥代動力學機制、藥效學和遺傳因素等［5］。

2.1.1 藥代動力學機制 阿司匹林的生物利用度在個體間存在顯著差異，因此，生物利用度低的患者可能因為阿司匹林的相對劑量不足而出現AR。引起生物利用度減低的原因包括患者依從性差、阿司匹林劑量不足、吸收率降低等。對于這種類型的患者，應該增加阿司匹林的劑量。

2.1.2 其他血小板激活途徑 與COX-1相比，存在于單核、血管內皮細胞及血小板中的COX-2對阿司匹林不敏感，導致血小板對阿司匹林敏感性降低;其次，巨噬細胞等有核細胞可再生COX-2，故影響阿司匹林的抗血小板聚集作用。

2.1.3 遺傳因素 遺傳因素主要指COX-1及ADP受體P2Y1基因的單核苷酸多態性。COX-1的基因多態性改變了與阿司匹林作用的COX-1活化點結構，阿司匹林不能使COX-1乙酰化從而失活，由此降低了阿司匹林的效應。

2.1.4 其他因素 非類固醇類抗炎藥物，如布洛芬等，可與阿司匹林競爭結合位點或影響其生物利用度，從而影響其抗血小板效應。此外，吸煙、糖尿病以及應激等能增加去甲腎上腺素的釋放，導致血小板更新加快和聚集力增加，使得阿司匹林效應欠佳。

2.2 阿司匹林抵抗的處理措施 目前對于阿司匹林抵抗的定義和診斷方法尚有爭議。排除此患者可能存在的藥物相互作用和糖尿病影響，此患者產生AR的原因有很多，理論上應該根據產生AR的原因而采取不同的措施。但目前由于AR仍缺乏確切而統一的定義和公認有效的實驗室檢測方法，尚無任何一種檢測方法可以預測臨床抵抗事件［6］，因此AR的處理尚無統一方案。

研究表明，抗血小板藥物抵抗廣泛存在，包括氯吡格雷。各種藥物抵抗的發生率可能是相近的，不應僅以可能的藥物抵抗為理由放棄血小板藥物治療。目前可采用的其他阿司匹林抵抗處理策略包括避免同時服用其他NSAIDs類藥物、增加阿司匹林的劑量等。

給予此患者阿司匹林與氯吡格雷進行雙聯抗血小板治療，一定程度上可以降低由于血小板其他途徑激活和遺傳因素引起的阿司匹林抵抗。

3 藥學監護重點

3.1 監測消化道不良反應 阿司匹林可抑制環氧酶，抑制內源PGI合成，使PGI失去對胃腸粘膜的保護作用;氯吡格雷為ADP受體拮抗劑，可同時使促血管生成因子減少，使胃黏膜損傷修復過程受阻，加劇消化道潰瘍而導致出血［7］。二者合用的消化道出血發生率明顯高于單藥治療。為減少消化道粘膜損傷的發生，首先，應注意識別高危人群(高齡，有潰瘍、出血病史、HP感染者，聯合應用抗凝藥、非甾體抗炎藥、糖皮質激素治療者);其次，監測有無消化道損傷的發生，每1～3個月定期檢查便潛血，注意有無黑便;對有潰瘍病史者，適當服用粘膜保護劑(如硫糖鋁)或PPI，以防止上消化道出血的發生。

3.2 監測出血 定期監測血象，最初3個月內每2周1次，一旦出現白細胞或血小板計數下降應立即停藥，繼續監測至恢復正常。服藥期間若患者受傷且有致繼發性出血的危險時，應暫停服藥。對腎功能明顯障礙者應定期檢查腎功能，監測有無異常出血情況。

3.3 調整阿司匹林的最佳劑量 阿司匹林發生消化性潰瘍及消化道出血的危險與劑量密切相關。《中國國家處方集》［8］規定，阿司匹林對ACS，如心肌梗死、不穩定性心絞痛、缺血性卒中等，若無禁忌證，應盡快給予150～300 mg/d，1～7 d后改為75～150 mg/d。長期應用阿司匹林、氯吡格雷時，應將劑量調至最低:阿司匹林75～100 mg/d，氯吡格雷 75 mg/d［9］。

3.4 調整阿司匹林的服用時間 腸溶阿司匹林需服用3～4 h達到血藥高峰。如每天上午服藥不能對心腦血管事件高發時段(6∶00～12∶00)提供最有力保護，并且夜間人體血液粘稠，血小板更易聚集，因此阿司匹林晚間服用更有效。此外，同上午服藥相比，晚間服用阿司匹林具有輕度降壓作用。對于有高血壓的患者，晚間服用更有利于控制病情。

餐前或餐后服用阿司匹林也會對藥物的療效產生影響。腸溶劑型因具有抗酸包衣，降低了對胃黏膜的直接刺激作用，空腹服用有利于藥物吸收，提高生物利用度。而非腸溶劑型則需飯后服用，以降低不良反應，提高耐受性。此患者使用的是阿司匹林腸溶片，空腹服用效果更佳。

3.5 警惕可能的藥物相互作用 與下列藥物合用時，會影響抗血小板療效，注意避免。①非甾體抗炎藥:布洛芬會干擾阿司匹林對血小板的不可逆抑制作用，使用布洛芬可降低阿司匹林的心血管保護作用。②糖皮質激素:糖皮質激素可減少血液中水楊酸的濃度，且由于糖皮質激素增加水楊酸消除，停用糖皮質激素后，會增加水楊酸過量的風險。③氯吡格雷和PPI:兩藥均經CYP2C19代謝，奧美拉唑既是 CYP2C19的底物，又是CYP2C1P強抑制劑，可抑制氯吡格雷轉化為活性產物［10］，并減弱氯吡格雷的心血管保護作用，增加心血管不良事件［11］。應用氯吡格雷時，可改用對其影響較小的PPI，如埃索美拉唑、雷貝拉唑等。

3.6 擇期手術者謹慎應用抗血小板藥物 抗血小板藥的藥效與血藥濃度無關，其作用時間與血小板存活半衰期(7 d)有關，因此，對擇期手術者，應于術前1周停用抗血小板藥［12］，否則易致術中出血或術后血栓形成。

4 小結

阿司匹林抵抗是臨床常見的現象。本例患者卒中復發，因阿司匹林抵抗而接受雙聯抗血小板治療。結果雙聯抗血小板治療效果優于單藥，但由于聯合用藥帶來的不良反應值得關注。本文就阿司匹林抵抗現象和雙聯抗血小板治療的藥學監護重點(如消化道不良反應、藥物相互作用等)進行了探討。結果表明，雙聯抗血小板治療較單藥治療不良反應較多，應通過科學的藥學監護，盡可能地減少雙聯抗血小板治療的不良反應，提高用藥安全性。

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