整體整合生理學醫學新理論體系:人體功能一體化自主調控*

孫興國

人是一個完全獨立的有機功能整體。人體的功能實現是一體化自主調控的復雜過程，是各系統間復雜交互聯系、相互作用、無窮無盡地交織起來的，不可分割的一幅連續動態的立體畫面，需要用整體的、聯系的、全面的觀點來理解。臨床醫學及其基礎科學都必須“以人為本”。特別是近年來臨床廣泛開展心肺運動、康復及睡眠監測等，在心血管病的診治及預后預測等方面，很多呼吸氣體交換測定指標顯著地優于傳統循環功能指標[1-8]。 將心肺代謝等功能一體化自主調控理論與以病人為核心的臨床醫療實踐緊密結合，實現真正的醫學“轉化”和“整合”，將是未來醫學的發展方向[9，10]。為“拋磚引玉”，本文首次用全文簡述耗時近20年初步完成基本架構的“生命整體一體化自主調控:整體整合生理學醫學”新理論體系的不同組成部分[11-29]。

1 生命整體一體化自主調控:整體整合生理學概論

1.1 系統生理學理論體系中的某些誤區:在對生命認知的知識相對缺乏時，人為地將整體劃分為各自獨立的功能系統，我們尚能片面地接受。隨著科學進步，必然認識到它們的局限性和誤區。以傳統呼吸生理解釋呼吸調控為例，主要的誤區有: (1)循環和呼吸等一體化自主調控:呼吸生理學分析呼吸調控時假設血液循環相對穩定不變，即呼吸調控信號從肺經過左心到達動脈的過程和時間延遲均被忽略。實際上，相對于神經、肌肉等信號的快速傳遞，一個呼吸調控周期中，信號在血液循環系統中運行距離雖短，所用時間遠遠大于其他部分。(2) 傳統呼吸調控分析，都是人為提高或降低調控信號平均值來解釋肺通氣的升和降。這就沒法解釋吸氣和呼氣正反方向如何切換。實際上正常人呼吸時，只要用足夠快速的分析裝置，動脈血氧分壓（PaO2）和二氧化碳分壓（PaCO2）一直是在一定范圍內上下波動（圖1和圖2）[11-16]。PaO2和PaCO2調控呼吸不僅取決于平均值高低，其“W”形波浪式升降信息更是生命所必須。這種波浪式升降經左心延遲到達動脈才是吸呼時相自主切換的解釋。(3)血液循環功能對呼吸調控的影響被忽略[11-18]。心室沒有把全部的，而只是把部分的舒張末期血液射出(射血分數)。假如信號（PaO2和PaCO2）在肺靜脈經過左心到達動脈的過程中水平恒定，則心臟功能對呼吸調控無妨。但“W”形波浪式升降的肺靜脈信號到達化學感受器過程就會深受左心功能的影響，循環對呼吸發揮決定性調控作用[12-16]。

圖1 傳統呼吸調控與整體整合生理學呼吸調控的異同。傳統呼吸調控主要討論調控信號被人為地升高和降低時呼吸的改變；而實際上調控信號正常的情況下（圍繞黑點的灰色范圍，參見圖2）如何實現一吸一呼的周期性轉換調控極少涉及。1mmHg=0.133 kPa

圖2 動脈血氧分壓的連續動態變化（非穩態）。動脈血氧分壓恒定是一個誤解。實際上動脈血氧分壓（二氧化碳類似，但反向）正常的情況下并非恒定值，而是隨著呼吸節律呈周期性上升和下降。箭頭所指在呼吸大波浪中的小波浪是動脈血壓在氣體化學分析儀上記錄到的信號

1.2 整體論加入空間和時間的連續動態平衡理念:新理論體系恢復了原本真實存在的生命調控的整體性和復雜性，加入了空間和時間兩個要素，同時分析連續動態自平衡和自穩定的調控過程。新體系區別于傳統生理學之處包括:（1）解釋了機體呼吸和循環都以“B-by-B” （即肺，“breath-by-breath”，一呼一吸；心臟，“beat-by-beat”，一舒張一收縮，都呈現周而復始的正反方向切換）模式的呼吸[11-13]、血液循環[14-16]、代謝及神經體液[17-19]等一體化自主調控。（2）調控的信號是多種多樣多層次的[12,15-19]，但能夠在全身均發揮主導作用的、最初始的始動信號是O2和能量物質。CO2（[H+]）及NO,SO,CO等其它分子中的原子“O”來自氧，是全身或局部氧化代謝不同狀態化學反應的結果，理論上均非最初始信號。（3）各種信號在人體內永遠沒有真正穩態，僅是動態趨向于平衡。例如，PaO2（PaCO2和[H+]波形相似，方向相反）隨著吸、呼周期和動脈血壓隨著心臟的舒張、收縮周期均呈現上升與下降[12-15]，且以不同頻率交替出現的波浪式變化（圖2），PaO2以呼吸節律的較大幅度波浪中尚有心跳節律的上升和下降（圖2箭頭所示），就是收縮壓和舒張壓的信號在PaO2測定中的表現。（4）時間和空間的結合:由于機體的組織器官在三維空間的分布不同，各種信號從產生到通過神經體液的傳送，以及到達各個效應器之后產生反應的時間都不相同；同一信號在不同部位和不同時間均產生不同的效應，而同一部位在同一時間同時接受不同的信號而產生的效應也不相同（圖3）[11-23]。（5）機體功能調控的一體化，在調控中各個功能系統雖分主次，但是絕對地排除了某個甚至某些功能系統的相對穩定與恒定不變，所有系統都是相互影響的和必須的。（6）信號與效應之間關系是非線性的時間和空間多重并存復雜相關關系。（7）調控信號運行環路中的時間延遲相當重要，是生命調控必備條件。（8）整體整合之下的分系統功能雖然否定了各個功能系統獨立存在和相對獨立調控的可能性，但是限于我們所受的教育和接受的認識，解釋生命調控時繼續延用呼吸、血液循環、代謝、神經、消化吸收等功能系統的名詞。

2 整體整合生理學呼吸自主調控的新解釋[11-29]（圖4）

2.1 主要功能性調控構架:（1）呼吸吸呼相切換調控信號: PaO2和PaCO2/[H+]（與O2變化方向相反） “W”形波浪式信號不僅是吸呼相切換調控的核心[11-16]，也是機體多功能系統一體化自主調控的核心[11-29]。該信號在體靜脈血中呈無顯波動的平穩狀態。當血液經過肺臟進行氣體交換之后，隨著血液離開肺泡—毛細血管時間的不同，到達肺靜脈和體動脈的信號出現了明顯的“W”形波浪連續動態的升降變化[11，12]。（2）化學感受器的分布空間和感受反應時間各異:化學感受器包括存在于頸動脈體和主動脈弓（動脈系統）的快反應（即起反應的時間延遲很短）外周化學感受器和存在于延髓背側中樞（神經系統）的慢反應（即起反應的時間延遲相對很長）中樞化學感受器[11]。（3）同一個時間段的化學信號分別通過外周（快反應）的化學感受器達到中樞整合結構對下次呼吸進行調控；同時該信號經過延遲到達中樞的化學感受器（慢反應），而對時間延遲之后的那一或者幾次呼吸進行調控[11]。

圖3 呼吸和循環調控經神經和體液的完整環路示意圖。無論呼吸還是血液循環的調控環路都包含了調控信號在循環血液中的運行過程。傳統呼吸生理學基本上沒有討論血液循環在呼吸調控中的作用；而實際上呼吸調控信號在循環血液中運行的時間最長（≥2靜息心跳），遠遠長于信號經神經和神經肌肉傳輸的時間

圖4 氧氣在呼吸循環調控環路中不同部位的異同和時相位移示意圖。調控信號氧氣二氧化碳在靜脈端基本水平恒定；經肺氣體交換后在肺靜脈氧分壓（二氧化碳反向）波幅最大；主動脈弓和頸等大動脈次之；小動脈再次之；毛細血管動脈端更低；組織波幅很小近于水平

2.2 本次呼吸呼氣期肺泡PaO2逐漸降低（肺泡PaCO2反向變化）的信號，約經過兩次心跳到達快反應的動脈外周化學感受器，成為下一次呼吸吸氣出現的原始引發信號[11,16,19]。

2.3 本次呼吸吸氣期PaO2逐漸升高（PaCO2反向變化）的信號，經過兩次心跳到達快反應的動脈外周化學感受器，成為本次吸氣終止（轉入呼氣）的原始引發信號。從而實現周而復始的一吸一呼動作[11,18]。

2.4 正常呼吸節律和頻率的最重要取決因素是心血管功能[17]，即心血管系統將PaO2（PaCO2反向變化）波浪式升降信號通過離開肺血液經過左心運送到達動脈外周化學感受器部位的時相推移，即肺—動脈循環時間。也正是這一時間延遲為呼吸肌按神經系統指令收縮或舒張，形成胸廓內外壓力差，繼之實現肺臟吸入或呼出相應容量氣體，完成通氣過程提供了足夠的時間。

2.5 呼吸幅度（深度）和頻率的調控模式:上述2.2、2.3和2.4小節描述的通過外周快反應化學感受器為主實現的呼吸調控，幅度和頻率均遵循“弱—弱” 和“強—強” 非穩態模式，由這次呼吸誘發下一次呼吸。

2.6 上述快反應呼吸調控是非穩態的，要維持趨于動態恒穩的呼吸模式需要慢反應中樞化學感受器與快反應外周化學感受器相互協同而實現。機體正常時快外周和慢中樞化學感受器配合完成呼吸頻率和幅度都呈“中—中”，即動態近于恒定的自平衡模式。

2.7 正是由于“W”形波浪式變化的信號為吸呼切換調控的主體，而左心室是將血從肺靜脈轉送到體動脈化學感受器的唯一動力來源，因此左心室功能必然影響對呼吸的調控[12,15,16]。

3 神經系統和血液循環在呼吸循環調控過程中的作用模式——“音響系統調控模式”

機體PaO2（PaCO2/[H+]）為核心的調控信號在血液中并非平均水平，其“W”形波浪式信號是血液在肺臟經過氣體交換產生，經心臟搏動由循環血液帶到不同部位感受器時的時相和作用方式不同，通過神經系統中樞整合之后對心肺發揮的調控。為便于理解整體極為復雜的神經體液調控呼吸和循環的工作模式而采用人造的“音響系統調控模式” 簡化類比之（圖 5）[18,19]。

圖5 音響系統簡化類比呼吸調控環路。其中神經系統和血液循環所扮演的作用不同，神經系統部分相當于電信號在線路中的傳送，速度快，時間短；血液循環部分相當于聲波在空氣中的傳送，速度慢，時間長

3.1 呼吸肌胸廓肺共同扮演演講者和喇叭的角色（效應器）。

3.2 由肺通氣產生經循環血液帶入循環系統的O2（CO2）波浪式信號比作喇叭或者講話產生的聲波信號。

3.3 從肺靜脈經左心室到體動脈系統，即肺—動脈循環時間，相當于發出聲音經空氣到聲波播散到麥克風的時間。

3.4 多處外周化學感受器和壓力感受器比作能夠感受聲波的麥克風分布/放置在不同的部位，他們可以將同一聲音以不同時相/強度的信號分別收集上傳，從而產生立體聲音響。

3.5 神經系統的傳入和傳出纖維分別相當于麥克風和喇叭與音控中心的上傳和下傳電線。

3.6 中樞神經整合系統相當于音量放大器調控系統。

3.7 中樞化學感受器作用相當于音量調節器的調控旋鈕，而對中樞整合的傳入/傳出敏感性進行平衡調控。

3.8 血液循環轉送O2-CO2從肺臟到體動脈系統相當于聲音在空氣中的傳播；而神經系統中電信號的傳輸速度與導線轉送電信號，速度相當快而時相延遲非常短。

4 心肺代謝等功能一體化自主調控的新理論及其證據

4.1 O2和CO（2酸堿度）為一體化自主調控的核心[14]:血液循環的首要目的與呼吸的目的相同，都是向組織運送所需要的O2，同時把代謝產生的CO2運送出體外；機體必然有相應的信號（O2，CO2/[H+]）系統經神經體液同時對呼吸、循環和代謝進行調控，使它們優化匹配，實現機體代謝氧氣需供的動態平衡。符合中醫“血為氣之母，氣為血之帥”理念。

4.2 心肺調控的相互聯系[11，17，20]:與血壓和心率調節相關的壓力感受器、上傳神經及其調控中樞（即延髓背側）系統與呼吸化學感受器和調控系統相互重疊、至少互為輔助。法國心血管醫生Corneille Jean Francois Heymans (1892-1968)，1938年就是研究心血管壓力感受器以發現頸動脈體化學感受器而獲得諾貝爾獎，提示壓力（物理）和化學感應體系在生物體內的緊密關系。實驗室初步記錄到的PaO2呼吸節律的低頻大波浪中明顯看出血壓升降的高頻小波浪（見圖2中的箭頭所指），說明體內血壓和O2及CO2分壓存在某種程度上的相似信號。

4.3 心肺調控體系解剖結構的重合:壓力感受器和化學感受器分布位置、向中樞神經系統上傳通路及延髓的呼吸和循環調控區在結構位置上完全重合。

4.4 循環調控環路與呼吸調控環路的異同（:1）呼吸調控環路在信號傳輸時相中，信號在神經系統中的傳輸非常迅速。以本人靜息時心搏量108ml，而總肺（＞1mm）血管容量226ml計,肺動、靜脈血管容量相近各占一半，肺靜脈血管容量大約等于每搏量，所以肺毛細血管末端血液在第一次心跳結束時僅僅到達肺靜脈左心房端，血液第二次心跳完成射血后，該血液才能到達主動脈段。由此解釋呼氣和吸氣的信號切換需要兩次心跳以上的時間延遲。正常呼吸時，吸氣期呼吸肌主動收縮在較短時間內形成比較大的跨氣道壓力；而呼氣期僅為被動的彈性回縮產生的跨氣道壓較小，完成同樣的潮氣量呼氣期要長于吸氣期。（2）循環（血壓）調控環路在信號傳輸時相中，在左心室收縮，壓力上升，主動脈瓣開發到血液被射入主動脈弓，產生血壓上升，信號經血液傳輸距離極短，時間延遲短，所以心率快于呼吸率。因此血壓上升和下降而分別誘導產生的心肌舒張和收縮，收縮時壓力上升速度快刺激強，迅速引發收縮停止；舒張時血液通過向外周流動而降低壓力，壓力下降的速率較慢刺激較弱，相對比較長時相才能強大到誘發下一次收縮。

（3）相對而言，呼吸調控環路時相長，呼吸頻率慢；而循環調控環路時相短，故心跳頻率快。由于呼吸的吸氣（呼吸肌收縮）—呼氣（呼吸肌舒張）交替轉換和心臟的收縮—舒張交替轉換模式相同，收縮壓—舒張壓交替轉換的壓力波浪信號與上述血液中氣體分壓波浪信號極為相似只是其中的波動頻率快了4～8倍，這樣壓力波浪信號受到所處吸呼時相而有所不同，可以部分地解釋心臟收縮—舒張轉換調控受到呼吸影響的機制。

4.5 PaO2（與CO2方向相反）隨著吸呼過程逐漸升降通過對肺血管張力/阻力直接調節（低氧收縮高氧擴張）控制左心室回心血容量，從而達到/實現對體循環（血流、血壓、心率）的調控。所以，收縮壓、心率和自主神經系統張力三個變異性（variability）都隨著呼吸節律而改變 (圖6)[21]。

圖6 正常人循環指標變異性跟隨呼吸節律的發生機制示意圖。右、左心之間的肺循環血管及其阻力因為肺泡內氧分壓隨吸呼周期性變化，調節右左心之間的容量平衡，而導致到達左心室的回心血液容量呈現相同周期的增加和減少，以Starling定律表現出每博量、心排量、心率和收縮壓的變異性。此外，動脈血氧（二氧化碳[H+]）分壓隨吸呼周期性變化經外周化學感受器而直接和間接地影響自主神經張力，表現出變異性

4.6 可以合理地解釋出生前在媽媽子宮內胎兒不需要呼吸；而出生后必須呼吸，否則死亡。

4.7 可以合理地解釋出生后呼吸出現導致心血管結構和功能上的巨大改變的機制[22]。

4.8 以氧氣需供平衡和能量代謝來解釋運動過程中的血流再分布，和運動肌肉局部血流量高達30～40倍的增加[23]。

4.9 血液循環功能在呼吸（呼吸循環整合）調控中的決定性作用[24-26]:（1）左心室的“混合室”效應和射血分數和心搏量對動脈血液中呼吸調控信號（PaO2和PaCO2-[H+]的波動幅度）的影響（圖7）；（2）肺—動脈時間延遲決定吸呼時相的切換；（3）心率/呼吸頻率的匹配比值（簡稱比率4～8:1）的優化機制，參見呼吸和循環調控環路時相性的不同。如果比值=1～2:1，那么一次呼吸的血液進入同一次心跳，結果心室后方的動脈中O2和CO2就呈現真正的水平狀態，而不能切換呼和吸。比值過大，則心臟負擔相對過重，而非優化。

圖7 理論上的左心室的“混合室”效應示意圖。 首先以正常呼吸為前提，左心室每搏量和射血分數對氧分壓（二氧化碳分壓[H+]）”W”波形信號跨左心室轉送的影響。左側以正常每搏量100ml，射血分數75%計算；右側以心衰每搏量50ml，射血分數25%計算。同樣的呼吸肺部波形，與正常對照相比，通過了衰竭的心臟用以觸發下次呼吸的動脈氧分壓波形幅度明顯降低，即觸發信號變弱,時間延長

4.10 心肺聯合一體化調控在心血管病領域常見的臨床證據:（1）心肺運動氣體交換測定在心血管病診治和預后預測領域的重要應用價值[1-8]。（2）左心衰竭病人運動、睡眠甚至靜息時潮式呼吸（Cheyne-Stokes呼吸）的機制[1-3，8，27-29]（圖8）:①左心室射血分數和每搏量心排量的降低導致血液中呼吸調控信號傳輸衰減(幅度)和時間延長；②神經系統敏感性代償性提高；③肺通氣（體動脈）與延髓調控信號的時相錯位。 （3）監護病房病人循環、呼吸不穩定狀態的相互影響和相互轉化。（4）肺源性心臟病:初始原發于肺臟的疾病長期得不到有效的糾正從而表現出繼發性的心臟功能受損。

圖8 左心衰竭病人表現潮式呼吸的機制示意圖。用心衰左心室 “混合室”效應使動脈端觸發信號變弱和延遲；延髓中樞化學感受器逐漸周期性弱—強交替，且與肺通氣和動脈氧分壓的強—弱交替呈現明顯的“時相錯位”。“混合室”和“時相錯位相”結合來解釋潮式呼吸的發生機制

5 其它系統功能活動的整體整合調控

人體功能一體化自主調控涉及到了所有的系統器官組織細胞及各級功能結構的方方面面，而且它們的功能調控都與上述呼吸循環神經體液存在著直、間接復雜的，反復交錯的，互為因果的相互影響。總之，整體生命過程就是以呼吸循環代謝等多系統功能通過神經體液調節下，在消化吸收排泄泌尿等系統協同配合下實現一體化自主調控，從而達到以氧化代謝供能為核心的需/供趨向于動態平衡，卻永遠沒有達到真正平衡狀態的動態過程。

6 整體整合生理學醫學理論體系的應用價值

獨立自主地將“整體整合生物學—生理學—病理生理學—醫學”完整理論體系創立起來，以期探索生命的真諦，構建在整體論指導下的現代醫學模式，使國人的健康維護和疾病防治得到有利支持，使我國生命科學研究和健康服務水平領先于世界。

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