長期小劑量阿奇霉素治療支氣管擴張癥緩解期療效觀察

戴一帆 呂 群 王建軍 杭州師范大學附屬醫院呼吸科 杭州 310015

長期小劑量阿奇霉素治療支氣管擴張癥緩解期療效觀察

戴一帆 呂 群 王建軍 杭州師范大學附屬醫院呼吸科 杭州 310015

支氣管擴張癥 緩解期 阿奇霉素 長期 小劑量

支氣管擴張癥是慢性氣道炎癥引起的支氣管不可逆擴張，主要表現為反復咳嗽、咳痰、呼吸困難或反復咯血。緩解期治療尚無較為理想的治療方法[1]。研究顯示[2]，阿奇霉素不僅能直接抑制氣道黏液的分泌，緩解氣道病變，減低氣道炎癥反，還能殺滅潛在病原體感染而發揮一定的抗纖維化作用，能抑制肺泡炎性階段巨噬細胞分泌膠原酶。我們應用小劑量阿奇霉素治療支氣管擴張癥緩解期患者，通過觀察日痰量、呼吸困難評分和肺部CT影像學評分變化，探討長期使用小劑量阿奇霉素對支氣管擴張癥緩解期的療效。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取杭州師范大學附屬醫院呼吸科門診及住院的支氣管擴張癥患者70例，其中男38例，女32例，年齡42～68歲；根據病歷號尾數單雙號分為對照組35例，男18例，女17例；平均年齡（56.34±3.26）歲，平均病程（8.22±2.35）年，平均體質指數（23.45±3.11）kg/cm2；觀察組35例，男20例，女15例；平均年齡（57.12±3.12）歲，平均病程（8.46± 3.04）年，平均體質指數（24.12±2.96）kg/cm2。兩組性別、年齡、體質指數（BMI）、病程比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入、排除標準 納入標準：有反復咳嗽、咳痰或合并咯血癥狀；胸部高分辨率CT（HRCT）檢查確診為支氣管擴張，以柱狀支氣管擴張為主；依從性良好，能完成觀察周期并配合治療。排除標準：支氣管擴張癥急性加重；阿奇霉素過敏；肝硬化以及肝功能異常；血氣分析無呼吸衰竭表現（即PaO2＞60mmHg，PaCO2＜50mmHg）；嚴重呼吸衰竭需機械通氣治療者；重度肺源性心臟病伴心力衰竭；合并其他臟器嚴重疾病,如嚴重冠心病、高血壓、未控制的糖尿病、肝腎功能不全等。本研究得到杭州師范大學倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情告知書。

2 方 法

2.1 治療方法 對照組加用氨溴索片治療，1次30mg，1天3次，療程6個月；觀察組在對照組基礎上加用阿奇霉素片，1次250mg，1天1次，口服，維持治療6個月。治療期間若急性加重應到醫院就診或增加隨訪次數，并酌情加用抗生素、化痰藥、止咳藥（如累計使用阿奇霉素之外的抗生素超過8周需剔除）。急性加重評定標準[3]：①痰量或痰色的改變；②呼吸困難加重；③咳嗽加重；④發熱；⑤喘息加重；⑥全身情況不適或活動量明顯下降；⑦肺功能減退；⑧胸部影像學上可見肺部病灶進展；⑨肺部聽診的變化。至少滿足以上9項中的4項為急性發作。

2.2 觀察指標 ①日痰量：治療前和治療結束時分別觀察和記錄兩組患者的日痰量。②呼吸困難評分：功能性呼吸困難分級采用英國醫學研究委員會的呼吸困難量表[4]評價：0級：記0分，無明顯呼吸困難（劇烈活動除外）；Ⅰ級：記1分，快走或上緩坡時有氣短；Ⅱ級：記2分，感覺呼吸困難比同齡人行走緩慢或者以自己的速度在平地上行走時需要停下休息；Ⅲ級：記3分，在平地上步行100米或數分鐘后需要停下休息；Ⅳ級：記4分，感覺呼吸困難而不能離開房屋或換衣服時氣短。③肺部CT影像學評分：根據Roberts改進后的CT評分系統[5]進行評分（將全肺看作6葉，舌葉和中葉均視為獨立肺葉，0～3級分別記為0～3分，得分相加最高分為18分），支氣管擴張范圍，0級，無支氣管擴張；1級，1～5個肺段；2級，6～9個肺段；3級，9個以上肺段。支氣管擴張程度根據支氣管內徑（b）與伴行動脈管徑（a）之比進行評定，0級，b≤a；1級，a＜b≤2a；2級，2a＜b≤3a；3級，b＞3a。支氣管管壁厚度根據支氣管壁厚（c）與伴行動脈管徑（a）的比值進行評定，0級，管壁無增厚；1級，c≤0.5a；2級，0.5a＜c≤a；3級，c＞a。

2.3 統計學方法 應用SPSS13.0軟件處理數據，計量資料以均數±標準差（±s） 表示，評分指標采用秩和檢驗，治療前后采用配對秩和檢驗，組間比較采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

3 結果

研究期間無死亡病例，對照組因食欲減退、腹瀉而退出觀察2例，觀察組失訪1例，其余均完成療程及隨訪。對照組治療后日痰量比治療前顯著增加（P＜0.05）；呼吸困難評分無明顯改善（P＞0.05）；肺部CT影像學評分，對照組治療后支氣管擴張范圍以及擴張程度均無明顯改善（P＞0.05），管壁厚度評分明顯增加（P＜0.01）。觀察組治療后日痰量比治療前明顯減少（P＜0.01），呼吸困難評分也較前明顯減低（P＜0.01）；肺部CT影像學評分，觀察組治療后支氣管擴張范圍無明顯改善（P＞0.05），但擴張程度以及管壁厚度評分治療后有明顯減少（P＜0.05）。兩組治療后比較，觀察組日痰量、呼吸困難評分、擴張程度以及管壁厚度評分改善均顯著優于對照組（P＜0.01），兩組氣管擴張分布范圍評分差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組治療前后觀察指標比較（±s） 分

表1 兩組治療前后觀察指標比較（±s） 分

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組比較，△P＜0.01

組別對照組n/例33觀察組34治療前治療后治療前治療后日痰量/mL 43.18±5.86 45.67±5.66* 42.36±5.42 34.36±3.18**△呼吸困難評分3.10±0.60 3.20±0.40 3.20±0.50 2.10±0.60**△支氣管擴張分布范圍評分8.28±5.92 8.34±6.12 8.36±6.04 8.20±5.95擴張程度評分7.15±4.31 7.23±5.26 7.26±4.46 6.91±4.24*△管壁厚度評分5.71±2.83 7.11±2.23** 5.62±2.94 4.94±3.02*△

4 討論

支氣管擴張癥是慢性氣道損傷引起支氣管管壁肌肉和彈力支撐組織破壞所導致的一支或多支支氣管不可逆性擴張，支氣管-肺反復感染和阻塞是其加重的主要原因。支氣管擴張癥患者往往伴隨著咳嗽和大量的痰液分泌，隨著病情進展，患者可出現進行性呼吸困難，生活質量降低，從而影響疾病的轉歸。阿奇霉素不僅具有良好的抗菌活性，更由于其獨特的抗炎作用，使其在非感染性氣道-肺炎癥性疾病中的治療作用日益顯現。

本研究發現，支氣管擴張癥患者單純使用化痰藥物治療，6個月后痰量顯著增多，出現此種情況可能與患者病情加重有關，痰量增多可能會加重小氣道的阻塞，使患者呼吸困難進行性加重，進而影響患者生活質量及疾病預后。觀察組患者加用阿奇霉素治療半年后痰量顯著減少，究其原因可能與阿奇霉素抗炎機制有關。有研究指出，阿奇霉素能直接抑制肺組織對組胺和乙酰甲膽堿刺激的反應，顯著抑制黏液分泌，使氣道黏膜的黏液分泌減少，進而減少氣道炎癥，減緩疾病進程[1，6]。

對照組患者治療后呼吸困難評分增加，但差異無統計學意義。而觀察組治療后呼吸困難評分較治療前顯著降低，表明阿奇霉素能夠緩解患者呼吸困難癥狀，進而可能提高患者運動耐力，提高患者生活質量。其中痰液的減少及氣道阻塞的改善可能起著一定作用。劉積峰等[7]應用小劑量羅紅霉素治療支氣管擴張穩定期患者也有相近結果。有研究者指出患者呼吸困難程度與全身的炎癥反應程度呈一定相關性。阿奇霉素能影響多種炎癥細胞的代謝和炎癥介質的產生，并抑制IL-5引起的嗜酸性粒細胞生存的延長，抑制肥大細胞脫顆粒，減少組胺釋放，達到抗炎的目的。此外，阿奇霉素還抑制NF-kB活性，阻斷NF-kB與TNF-α、TGF-β形成的惡性循環，并通過殺滅潛在的病原體而發揮抗纖維化作用，抑制肺泡炎性階段巨噬細胞分泌膠原酶[1，6]。

持續的氣道炎癥和反復的支氣管肺部感染是支氣管擴張癥病情進行性加重的主要原因，并導致支氣管管壁緩慢增厚，增加氣道阻力，加重氣道阻塞，進而進一步降低肺功能[3，5]。本研究也發現，阿奇霉素治療后支氣管擴張程度及管壁厚度評分均顯著降低。原因可能與阿奇霉素的免疫調節作用相關，阿奇霉素能抑制氣道表面的中性粒細胞，保護氣道上皮細胞，抑制炎癥反應，促進組織修復，從而減少支氣管管壁的破壞。此外，阿奇霉素還能抑制常見致病菌（銅綠假單胞菌）生長[7-9]。

本組結果顯示，阿奇霉素可能通過抑制氣道黏膜的黏液分泌、影響多種炎癥細胞的代謝和炎癥介質的產生、抗纖維化作用以及抑制膠原酶產生等多種途徑，減少支氣管擴張癥患者的日痰量，緩解呼吸困難癥狀，減少支氣管擴張的程度和管壁厚度。

［1］中華醫學會.臨床診療指南呼吸病學分冊［M］.北京：人民衛生出版社，2009：22-25.

［2］張驊，徐鵬，張民.阿奇霉素在非感染性氣道炎癥性疾病中的作用研究進展［J］.臨床合理用藥雜志，2010，4（3）：122-124.

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［5］Roberts HR，Wells AU，Milne DG，et al.Airflow obstruction in bronchiectasis：correlation between computed tomography features and pulmonary function tests［J］.Thorax，2000，55：198-204.

［6］郎瑩瑩，黃海茵，楊佩蘭,等.支氣管擴張治療進展［J］.現代中西醫結合雜志，2012，21（1）：100-103.

［7］劉積鋒，錢小寧，何志義，等.小劑量羅紅霉素對支氣管擴張癥穩定期治療的影響［J］.中華結核和呼吸雜志，2012，35（11）：824-827.

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［9］顧曉花，沈策.長期小劑量阿奇霉素治療支氣管擴張癥的療效觀察［J］.中國感染與化療雜志，2010，10（1）：38-40.

修回日期：2013-08-04

2013-06-08