不同劑量的甲巰咪唑治療Graves病療效的前瞻性研究

陳波 朱常青 李婉媚 孫燕

隨著社會進步及國家經(jīng)濟高速發(fā)展，社會競爭壓力增大，人民生活節(jié)奏加快，Graves病發(fā)病率逐年升高，2010年我國十城市甲狀腺疾病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示甲亢患病率為 1.5%[1]，其中Graves病占所有甲亢病因中的 85%，且患病年齡趨于年輕化，已成為當(dāng)今的常見流行疾病之一。臨床上Graves病常規(guī)治療方法有 3 種：口服抗甲狀腺藥物(ATD)，放射性碘(RAI)，甲狀腺次全切除術(shù)，由于后兩種方法療程短、治愈率高、復(fù)發(fā)率低，但甲減發(fā)生率高，需長期優(yōu)甲樂（左甲狀腺素片）替代治療。因此，在我國內(nèi)分泌科醫(yī)師推薦大部分Graves病患者首選口服抗甲狀腺藥物治療，由于這類藥物（咪唑類、硫脲類）屬于細胞毒藥物，對肝腎功能及血液系統(tǒng)都有影響，少部分患者在治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用而不得不停藥，只能選用放射性碘(RAI)或甲狀腺次全切除術(shù)。怎樣選擇這類藥物最佳劑量并減少其毒副作用，又可最大限度發(fā)揮藥效作用，是臨床內(nèi)分泌科醫(yī)師主要研究的課題。有學(xué)者提出小劑量甲巰咪唑治療Graves病，療效與大劑量甲巰咪唑相當(dāng)，且毒副作用明顯減少，究竟采用哪種劑量，目前尚存不少爭議。因此我們采用了不同劑量甲巰咪唑，通過對治療Graves病的療效、復(fù)發(fā)率及藥物副作用進行前瞻性對比研究，以探討發(fā)現(xiàn)甲巰咪唑治療Graves病的最佳劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2007年8月-2011年8月確診Graves病患者 80 例,經(jīng)詳細詢問病史,包括既往史、體格檢查和相應(yīng)的輔助檢查,排除甲亢危象、甲亢復(fù)發(fā)者、合并糖尿病、合并肝腎等疾病、血液系統(tǒng)疾病及其他系統(tǒng)嚴(yán)重的原發(fā)性疾病患者。根據(jù)臨床表現(xiàn)，甲功異常（FT3和FT4增高、TSH下降），TSH受體抗體（TRAb）結(jié)果以及甲狀腺彩超（甲狀腺彌漫性腫大伴血流豐富呈火海樣）而確診為Graves病。全部患者均行甲狀腺掃描以排除毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫及高功能自主分泌性腺瘤。其中男 28 例，女 52 例,年齡 16～67 歲,平均年齡(38.83±12.01)歲，病程 20 d～15年,平均病程(12.59±2.67)年。甲狀腺Ⅰ度腫大 40 例,Ⅱ度 36 例,Ⅲ度 4 例；伴突眼者 31 例,伴甲亢心臟病 5 例，TSH受體抗體(TRAb)陽性者 68 例。輕度患者 17 例,中度患者 60 例,重度患者 3 例。2 組患者在年齡、性別、病程、身體狀況及臨床表現(xiàn)等方面比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 研究方法 80 例Graves病患者，隨機分成甲巰咪唑治療兩組：15 mg治療組 40 人，30 mg治療組 40 人，分別給予甲巰咪唑（賽治，德國默克公司生產(chǎn)）15,30 mg/（次·d），早餐前服，治療 1～2 個月待甲狀腺功能FT3、FT4恢復(fù)正常，癥狀減輕，適當(dāng)減量用藥，逐漸每 3～4 周減量甲巰咪唑 5 mg，直至最小維持劑量每日服用 2.5～5 mg維持治療 1年，最后停藥，總療程兩年。病初 3月，每 3 周復(fù)查 1 次血常規(guī)、肝功能，每 2月復(fù)查 1 次甲狀腺功能，觀察病人有無皮疹及皮膚瘙癢，嚴(yán)重者停藥觀察。療程滿 2年后停藥隨訪 18 個月觀察復(fù)發(fā)情況。

1.3 評定標(biāo)準(zhǔn) （1）停藥標(biāo)準(zhǔn)：甲亢癥狀消失，甲功三項正常，TRAb陰性。（2）比較標(biāo)準(zhǔn)：治療結(jié)后比較兩組藥物的療效有無差異性，同時對比兩組副作用發(fā)生率（肝功能，皮膚過敏，粒細胞缺乏）及停藥后的復(fù)發(fā)率，從而決定哪組甲巰咪唑劑量為最佳治療劑量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 所有統(tǒng)計分析用SPSS17.0 軟件包完成。結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，其中計量資料兩組樣本均數(shù)采用t檢驗,計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗。P＜0.05 則認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前兩組患者的臨床資料 兩組的年齡、白細胞計數(shù)、ALT、AST、TSH均差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

2.2 治療 2年時兩組的緩解率及藥物副作用發(fā)生率的比較 兩組的緩解率（甲亢癥狀好轉(zhuǎn)、FT3、FT4基本恢復(fù)正常）無統(tǒng)計學(xué)差異。但藥物副作用（包括皮疹、白細胞減少、肝功能損害、藥物性甲減）發(fā)生率兩組有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（見表2）。

2.3 治療 2年停藥后兩組復(fù)發(fā)率比較 治療滿 2年后，停藥 18 個月時觀察兩組的復(fù)發(fā)率,單劑量組 22.5%（9／40），大劑量組 20%（8／40），兩組相比無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表1 治療前兩組患者的實驗室資料比較

表2 治療 2年時兩組緩解率、副反應(yīng)發(fā)生率比較（%）

3 討論

Graves甲亢治療有抗甲狀腺藥物(ATD)、放射性碘(RAI)和手術(shù)三種傳統(tǒng)的治療方法。ATD治療是所有Graves病的基礎(chǔ)治療，其作用可逆,不會造成永久性甲減，是惟一不破壞甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)的治療方法，現(xiàn)仍為多個國家首選，在歐洲、亞洲的選用比例均在 77%以上[2]。控制甲亢機制主要是通過抑制甲狀腺內(nèi)過氧化物酶,阻斷碘的氧化和甲狀腺球蛋白酪氨酸殘基的碘化過程，阻斷甲狀腺素的合成和釋放,通過免疫抑制作用，最終使TRAb轉(zhuǎn)陰而治愈Graves病。

抗甲狀腺藥物(ATD)包括咪唑類、硫脲類兩種藥物。小規(guī)模的隨機對照研究表明甲硫咪唑優(yōu)于丙基硫氧嘧啶，可以 1 次/d給藥，而丙基硫氧嘧啶需要 1 天多次[3]。有研究表明許多病人 1 次/d給予甲硫咪唑 15 mg[4]。由于患者對甲硫咪唑的依從性好，且每日劑量較低，副作用少，安全性好，藥物不良反應(yīng)為劑量相關(guān)性，故FDA建議除妊娠前 3 個月或甲亢危象患者首選丙基硫氧嘧啶外，其他患者均以首選甲硫咪唑治療為宜[5]。

歐洲一項多中心研究將 313 名Graves病患者隨機分為甲硫咪唑 10 mg組和 40 mg組治療 1年，研究顯示兩組的緩解率無顯著區(qū)別，復(fù)發(fā)率分別為 10 mg組(84／156 例，58.3%)，40 mg組(85／157 例，57.8%)，而小劑量組的風(fēng)險收益比更佳[6]。Nakamura等[7]對 369 例Graves病患者進行一項 12 周的隨機、對照、前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)不同劑量MMI（甲硫咪唑 15 mg 1 次／d，30 mg 1 次／d和 10 mg 3 次／d）治療療效沒有明顯差別，但在不良反應(yīng)方面，尤其是肝損害的發(fā)生率，30 mg／d MMI治療組明顯高于 15 mg／d組。本研究發(fā)現(xiàn)兩組的緩解率（甲亢癥狀好轉(zhuǎn)、FT3、FT4基本恢復(fù)正常）無顯著性差異，但 15 mg／d MMI治療組藥物副作用（包括皮疹、白細胞減少、肝功能損害、藥物性甲減）發(fā)生率要明顯少于 30 mg／d MMI治療組（P＜0.05），和以上Nakamura研究結(jié)果相似。由于ATD治療Graves病停藥后的復(fù)發(fā)多在 18～24 個月,故我們選擇治療滿兩年后，停藥 18 個月為隨訪時間，發(fā)現(xiàn)兩組的復(fù)發(fā)率,單劑量組 22.5%（9／40），大劑量組 20%（8／40），兩組相比無明顯差異（P＞0.05），這與以上歐洲復(fù)發(fā)率研究結(jié)果一致。

因此，我們提倡非重癥Graves病甲亢可以選用小劑量 15 mg/d MMI療法。但對于甲亢較嚴(yán)重患者，兩種不同劑量藥物療效有無差別，目前文獻報道不多，有待進一步探討。此外諸如患者的發(fā)病年齡、甲狀腺大小、與遺傳相關(guān)的HLA-DR狀況、碘的攝入以及藥物療程、合用左旋甲狀腺素、免疫抑制劑等是否影響Graves病的不同劑量藥物療效及復(fù)發(fā)率，也值得進一步研究。臨床醫(yī)生可根據(jù)個體化原則，制定出最佳的ATD治療方案。相信隨著對Graves病發(fā)病機制、Graves甲亢動物模型建立和免疫防治研究的不斷深入[8],將有可能找到從本病發(fā)病的根本環(huán)節(jié)上進行治療和預(yù)防的關(guān)鍵靶點,進一步改善藥物治療的效果，從而給本病的防治帶來新的希望。

[1]高瑩，郭曉蕙.Graves病的個體化治療[J].臨床內(nèi)科雜志，2011， 28（3）：151-154.

[2]王曙.抗甲狀腺藥物治療——Graves病治療的首選[J].中國實用內(nèi)科雜志，2010，30(1)：95-96.

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[5]FDA.Information for Healthcare Professionals-Propylthiouracil-Induced Liver Failure[J].ALERT，2009.

[6]Benker G，Reinwein D，Kahaly G，et al.Is there a methimazole dose effect on remission rate in Graves’disease? Results from a long term prospective study.The European Multicentre Trial Group of the Treatment of Hyperthyroidism with Antithyroid Drugs[J].Clin Endocrinol(Oxf)，1998，49(4)：45 l-457.

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