胃腸道定點藥物釋放膠囊的釋藥控制方式的分類*

楊 闖，陳揚枝

（華南理工大學機械與汽車工程學院，廣東廣州 510640）

0 引言

作為一種典型的微型機械電子系統（MEMS），胃腸道定點藥物釋放膠囊（Gastrointestinal Drug Site-specific Release Capsule，GDSRC）是醫療機器人的一個重要分支。GDSRC具有定位準確、攜藥量大、可靠性高等特點，主要用來實現胃腸道無創藥物的定位釋放。由于其廣泛的社會需求和良好的應用前景，GDSRC日漸成為國際醫藥領域研究的一個熱點，大量應用于胃腸道疾病的治療和人體藥物吸收試驗的研究。特別在臨床診療和制藥領域，GDSRC得到了迅猛的發展。

國內外研究的GDSRC 裝置主要包括三個部分：膠囊定位裝置、釋藥控制裝置和藥物推動裝置。其中，釋藥控制裝置是機械裝置產生運動的前提，關系到在人體胃腸道內的指定位置藥物能否有效的作用。在膠囊到達病變部位后，釋藥控制裝置應及時控制膠囊釋放藥物，放藥的速度可以根據釋藥的范圍大小進行調整。

本文將對國內外GDSRC的釋藥控制方式進行總結和分析，并在此基礎上對釋藥控制方式的研究方向進行探討。

GDSRC的釋藥控制方式可主要分為內部裝置控制和外部信號控制兩大類。

1 內部裝置控制方式

這種GDSRC 的釋藥控制系統通常在膠囊內部，膠囊內部的裝置既負責發出釋藥信號，又負責接收、處理信號，并將信號轉化成啟動釋藥驅動機構的動力。這種控制方式通常又分為傳感元件控制方式和機械控制方式。

1.1 傳感元件控制方式

這種控制方式通常是由系統內部的傳感器感應并發出釋放信號，然后啟動觸發裝置進行放藥。其特點是：結構簡單，反應靈敏，但是定位精度較低。例如德國研究出一種利用傳感元件控制藥物釋放的膠囊[1]，如圖1所示。

當膠囊從胃里轉移到腸里時，由于胃液和腸液的pH 值不同，則圖1 中所示的pH 敏感膜開始溶解，從而使膠囊內的兩個鉑電極接通，圖1 中所示的氣體產生單元產生氣體，推動活塞移動，從而釋放藥物。

圖1 帶有氣體產生單元的傳感元件控制膠囊原理圖

利用pH值敏感膜的溶解原理，可以通過控制膜的厚度來控制藥物釋放的開始時刻，進而實現對藥物釋放時間的控制。但是，由于人體內腸液的pH 值不盡相同，pH 值敏感膜在不同人體內被溶解的時間將會不一樣。因此，這種膠囊不能實現藥物釋放的精確定位，另外放藥時間也長達70～80分鐘。

1.2 機械控制方式

這種控制方式是利用機械原理，通過外力直接或者間接的進行觸發。其特點是：不需要外部信號，但對膠囊的體內定位不精確，電路復雜。這種控制方式是利用機械原理，通過外力直接或者間接的進行觸發。其特點是：不需要外部信號，但對膠囊的體內定位不精確，電路復雜。例如華南理工大學的朱文堅教授等研究出了2 種利用機械控制方式釋藥的膠囊，其中一種利用微螺旋螺桿原理[2]（如圖2 所示），另一種利用磁體同極相斥原理[3-4]（如圖3所示）。

圖2 藥物釋放微機電系統結構簡圖

對于圖2 所示膠囊，在服用前，先按下第一級延時裝置的啟動開關。服用膠囊后，當膠囊到達病變部位時，第二級定時裝置按預先設定好的順序啟動，從而給電機通電，電機運動，與電機相連的螺桿運動推動螺母，進而推動藥物前進，并釋放出來。圖3 所示的膠囊，當膠囊到達指定部位時，感應器激活電源給電磁圈通電，電磁圈產生與永磁體相斥的磁場，推動活塞，從而將藥物推送出藥倉。

圖3 消化道定位藥物釋放膠囊原理結構

這兩種膠囊都是由內部預先設定好的定時電路來自動觸發驅動機構來釋放藥物，不需要外部信號來控制藥物釋放。其缺點是對膠囊的體內定位不精確。

這三種膠囊的定位和藥物釋放觸發控制裝置合二為一，但是定位不精確，而且都需要攜帶供能裝置為內部電路提供能量。

2 外部信號控制方式

在這類GDSR 中，其通過外部信號與觸發供能裝置，為藥物釋放提供動力。根據供能裝置是否在GDSRC內部，外部信號控制方式可以分成內部供能和外部供能兩種。

2.1 內部供能的控制方式

這種控制方式的供能裝置在膠囊內部，其特點是：定位精度可以控制，但內部結構復雜，攜藥量小，制作成本高。如圖4 所示，是1981 年由德國Hugemann 等人研制的消化道定位釋放裝置[5]。這是較早應用于臨床的遙控工程藥丸。它是利用外部射頻信號來進行觸發控制的。當膠囊到達人體胃腸道的病變部位后，膠囊內部的電路在接收到外部的射頻信號后接通，內部電路加熱并熔斷保險絲，使原本固定壓縮的彈簧恢復原狀，彈簧產生的勢能推動擠針刺破隔板和壓縮氣囊，將儲存在藥囊內的藥物釋放出來。

圖4 胃腸道藥物釋放裝置結構圖

圖5 為重慶大學研制的定點釋藥電子膠囊[6]。膠囊內部的電路在接收到外部的射頻信號后接通，給微發熱器陣列供能，微發熱器迅速發熱并熔化低熔點粘接劑，處于壓縮狀態的彈性波紋管恢復原狀，推動活塞向前運動，從而將藥物推出藥倉。

這種控制方式的外部信號的作用僅使膠囊內部電路接通，膠囊必須自攜帶供能裝置才能正常工作。

圖5 定點釋藥電子膠囊原理結構圖

2.2 外部供能的控制方式

這種控制方式的供能裝置不在膠囊內部，其特點是：內部結構相對簡單，攜藥量大，定位精度較高。如圖6 所示為英國Ian Wilding 等人研究的EnterionTM膠囊（EnterionTMcapsule）[7]。該膠囊利用外部振蕩電路和高頻感應磁場為內部裝置供能，封頭在接收能量后給電路塊加熱，從而使束縛壓縮彈簧的拉繩熔斷，彈簧恢復原狀，推動活塞將藥物釋放。由于膠囊內部沒有供能裝置，膠囊內部的元器件體積大為減少。

圖6 EnterionTM 膠囊

如圖7 所示為華南理工大學陳揚枝、肖劍等研究發明的基于超聲波觸發控制的化學反應氣壓式胃腸道藥物定位釋放膠囊[8-10]。

藥物釋放微膠囊的工作原理：微膠囊由患者吞服，當微膠囊在胃腸蠕動推動下運行到病變位置（目標區域）時，開啟便攜式超聲波發生器，阻隔醋酸溶液和碳酸鈉晶體接觸的豬油在超聲波的“空化作用”下，開始分散和溶解，使得醋酸溶液和碳酸鈉晶體開始接觸反應，生成壓力氣體CO2，產生藥物釋放的推動力，推開樹膠1，大量的壓力氣體進入藥物儲存囊，使得藥物儲存囊的壓力迅速增大，壓迫藥物存儲囊及其內裝藥物，推開樹膠2，藥物在壓力氣體作用下被擠出，從而實現藥物釋放。這種膠囊內部不攜帶供能裝置，具有攜藥量大、放藥速度快、放藥速度可控、成本低等優點。

這幾種膠囊都是利用外部的無線信號（磁場信號或超聲波信號），使無線信號的能量轉化為膠囊可用的電能、磁能或化學能，再轉化為機械能，推動膠囊釋放藥物。膠囊自身不攜帶供能設備，不需要內部定位裝置，則可以簡化膠囊內部的結構，大大節約膠囊內部空間，增大膠囊的攜藥量。

圖7 化學反應氣壓式藥物定位釋放膠囊結構示意圖

3 GDSRC的釋藥控制方式特點總結及發展趨勢

內部裝置控制方式的膠囊的特點是定位和藥物釋放觸發控制裝置合二為一，不需要外部設備，但是定位不精確，而且都需要攜帶供能裝置為內部電路提供能量。

外部信號控制方式的膠囊，他們有一個共同的特點，即通過外部信號（射頻信號、電磁信號等）觸發，使膠囊內部電路接通。電路接通后，電能轉換為機械能，推動機械裝置動作使藥物釋放。內部供能的膠囊，無線信號的作用僅使膠囊內部電路接通，膠囊必須自攜帶供能裝置才能正常工作；外部供能的膠囊，他們都是利用外部的無線信號（磁場信號或超聲波信號），使無線信號的能量轉化為膠囊可用的電能、磁能或化學能，再轉化為機械能，推動膠囊釋放藥物。膠囊自身不攜帶供能設備。外部信號控制的膠囊定位較為精確，攜藥量較大，膠囊結構相對簡單。

當前，GDSRC 的釋藥控制的發展趨勢是：（1）外部信號控制方式的應用越來越廣泛；（2）智能化，能夠根據病變部位自動調整放藥速度；（3）控制定位的精度越來越高；（4）尺寸小，結構簡單，成本低廉。

4 結語

GDSRC作為無創醫療的一部分已成為現代生物醫學發展的重要方向。其在胃腸道疾病治療、制藥領域和新藥開發方面將成為新型重要工具，并逐步取代傳統的治療方式。GDSRC裝置的設計中，膠囊內部的定位裝置日趨小型，取消內部定位裝置和內部供能裝置成為當前研究的一個趨勢。GDSRC裝置的設計正向著攜藥量大、放藥速度快且速度可調的方向發展。

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