他氟前列素和拉坦前列素治療原發性開角型青光眼臨床試驗研究綜述

胡春陽韓 晟邢冬樂史錄文

他氟前列素和拉坦前列素治療原發性開角型青光眼臨床試驗研究綜述

胡春陽1韓 晟2邢冬樂3史錄文1

目的了解和介紹他氟前列素和拉坦前列素治療原發性開角型青光眼國際臨床試驗的研究進展。方法全面檢索英文數據庫和中文數據庫，包括PubMed、MDLIEN@OVID、EMBASE.com、CNKI、維普全文電子期刊、萬方電子期刊，結合納入與剔除標準，篩選文獻進行比較分析。結果與結論最終篩選得到9篇英文文獻。綜合文獻報道結果，0.0015%的他氟前列素治療原發性開角型青光眼的臨床療效不劣于0.005%的拉坦前列素，且不含防腐劑的他氟前列素具有更優良的安全性和耐受性。

他氟前列素；拉坦前列素；原發性開角型青光眼；臨床試驗；綜述

青光眼（Glaucoma）是一類危害人類健康的常見眼病，是當前致盲的主要原因之一。其特征性表現是視乳頭凹陷性萎縮和視野的特征性缺損縮小。眼壓升高為其主要的危險因素。眼內壓力升高超過了眼內組織（主要是視網膜視神經所能承受的限度），給包括角膜、虹膜和晶狀體眼內各組織，尤其是視神經視功能帶來損害。如不采取有效的治療措施，視野可能全部喪失終致失明。青光眼所致的失明，目前的醫學技術水平尚無法使其逆轉和恢復[1]。Quigley等[2]根據世界各地的流行病學研究資料，以聯合國2020年世界人口推算，指出到2020年全世界青光眼人數將達到7960萬，屆時中國的青光眼患者將達到600萬。

目前，治療青光眼的藥物類別主要包括前列腺素類藥物、α1受體阻斷劑、副交感神經激動劑、高滲透壓藥物、縮瞳劑、合劑等，前列腺素應用較多，因其降低開角型青光眼或高眼壓患者眼內壓（Intra ocular pressure, IOP）的效果，且和β-阻滯劑即α激動劑等其它藥物相比，系統性不良事件較少[3]。他氟前列素是一種新型的合成前列腺素、氟代前列腺素（FP）受體激動劑和前列腺素受體結合相關[4]。拉坦前列素是臨床用于治療原發性開角型青光眼最為廣泛的藥物之一，因此他氟前列素的國際臨床試驗大多以其作為對照藥物[5-13]。本文旨在綜述他氟前列素國際臨床試驗的研究進展，進而為更進一步的研究打下堅實基礎。

1 資料與方法

1.1 檢索策略本研究全面檢索了中英文數據庫，英文數據庫包括PubMed、MDLIEN@OVID、EMBASE.com，中文數據庫包括CNKI、維普全文電子期刊、萬方電子期刊，并且制定了嚴格的檢索方法。

1.1.1 英文數據庫檢索綜合考慮英文文獻覆蓋的全面性、檢索資源的可及性以及數據庫的權威性，選擇了如下數據庫：PubMed、MDLIEN@OVID、EMBASE.com，這是當今國際上生物醫學領域最具權威性的數據庫，涵蓋絕大部分生物醫學文獻。然后，經MeSH Search工具條確定檢索詞定為“Tafluprost”AND“Latanoprost”，文獻發表時間截止到2012年9月30日，檢索時間：2012年10月。

1.1.2 中文數據庫檢索本研究的中文文獻檢索涵蓋了以下數據庫：CNKI、維普全文電子期刊、萬方電子期刊，具體檢索方法為：“他氟前列素”并含“拉坦前列素”，檢索文獻的主題詞，文獻發表時間截止到2012年9月30日，檢索時間：2012年10月。

1.2 文獻納入與剔除標準為了保證文獻質量，提高文獻綜述結論的可信性，本研究制定了較為嚴格的入選剔除標準，包括：對比他氟前列素與拉坦前列素；臨床試驗；盲法；對照。剔除標準包括：重復文獻；動物模型；臨床前和生物有效性研究；描述性評價、評論、觀點；作為會議摘要的文獻，無詳細描述的方法學介紹等。

2 結果

2.1 檢索結果經過英文數據庫檢索，共得到132篇英文文獻，其中PubMed：31篇；MDLIEN@OVID：30篇；EMBASE.com：71篇。中文數據庫檢索，沒有命中的文獻。將132篇命中文獻納入Endnote X6，基于題目、摘要或全文排除文獻數量：123篇。其中，重復文獻：62篇；臨床前藥理學研究：12篇；臨床前藥效學研究：10篇；臨床前毒理學研究：8篇；非對比他氟和拉坦臨床試驗：7篇；苯扎氯銨研究：2篇；文獻綜述：15篇；評論性文章：7篇。進一步分析文獻的數量：9篇，最終符合文獻納入標準9篇[5-13]。見圖1。

圖1 文獻檢索結果

2.2 研究對象9篇文獻中有6項研究[5,8-9]針對青光眼患者，3項研究[6-7,10-13]針對健康成人。所報道的受試者數量總計1066例，其中青光眼患者966例，健康成年人100例。針對青光眼患者進行的臨床試驗目的主要是研究他氟前列素對于治療原發性開角型青光眼的有效性，針對健康人的臨床試驗目的主要是研究其安全性、耐受性和體內藥物動力學。所有研究在受試者選擇上都制定了嚴格的納入和排除標準：對于青光眼患者，納入標準主要包括：年齡≥18歲，原發性開角型青光眼、囊膜性青光眼、剝脫型青光眼、高眼壓患者（至少一只眼睛IOP為22～34mmHg），簽署書面知情同意書并愿意遵守研究方案相關規定等。排除標準：尚未控制的系統性疾病患者；妊娠期、哺乳期或計劃懷孕的女性，或沒有采取任何避孕措施的生育期女性；之前參加過任何與他氟前列素相關的藥物試驗；半年內做過心血管、呼吸系統或眼部手術；已知對所研究的藥物及其成分過敏；篩查時或研究期間使用隱形眼鏡；使用前房角鏡檢查法，根據Schaffer分類，前房角小于2°等。對于健康受試者，納入標準主要包括：身體健康，無明顯眼科疾病。排除標準：患眼科疾病；懷疑對研究相關藥物或成分過敏；不能夠遵守研究方案；全身或局部使用對IOP有潛在影響的藥物；在入選一周前使用了任何系統性眼科藥物；有藥物或酒精濫用史等。

2.3 研究方法文獻報道的9項研究在方法學上可以分成兩大類：一是他氟前列素與拉坦前列素平行分組試驗，二是他氟前列素的轉換治療試驗。前者是將納入的受試者隨機分成實驗組和對照組，分別使用他氟前列素與拉坦前列素，對比療效差異，共5篇文獻[5-9]；后者則是篩選使用拉坦前列素或其它青光眼藥物而無法耐受其不良反應的受試者，對其使用他氟前列素進行轉換治療，將其療效與安全性數據與基線數據進行對比研究，共4篇文獻[10-13]。在平行分組的5個臨床試驗中，有1個是活性對照、安慰劑對照Ⅰ期臨床試驗，有2個是隨機、雙盲、活性藥物對照、平行分組、跨國多中心臨床試驗，分別為Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，有2個是在健康受試者上進行的小規模對照臨床試驗。轉換治療的4篇文獻均是前瞻性臨床試驗，其中一篇是試驗者單盲臨床試驗，還有一篇是非介入、觀察性、開放、非隨機的多中心臨床試驗，這4項研究的焦點是對比他氟前列素和拉坦前列素的安全性和耐受性。

2.4 研究結果

2.4.1 臨床療效Andrew Sutton等[5]進行了前列腺素類氟代前列素受體激動劑他氟前列素和拉坦前列素在健康男性上的安慰劑對照對比研究，這是一個探索性、Ⅰ期、活性對照、安慰劑對照研究，由49例18～45歲健康男性參與，隨機分成了四組，分別接受0.0025%（n=13）和0.005%（n=11）的他氟前列素、0.005%拉坦前列素（n=12）和安慰劑（n=12）的治療，每日一次，每次左右眼睛各一滴，療程為一周。該研究的臨床療效指標是不同時間節點的平均眼壓（IOP）變化值，結果是在多數時間點上，0.005%他氟前列素的IOP降低值顯著大于安慰劑組，在數個節點上，＞0.005%拉坦前列素組，結論是0.005%他氟前列素相比于安慰劑以及0.005%拉坦前列素更能顯著降低IOP。

Carlo E. Traverso等[6]對比了他氟前列素與拉坦前列素降眼壓作用的穩定性和持續時間，這是一個隨機、雙盲、活性對照、平行分組、跨國多中心、Ⅱ期臨床試驗，由38例經過嚴格篩選的青光眼患者參與，隨機分成兩組，分別接受0.0015%他氟前列素（n=19）和0.005%（n=19）拉坦前列素治療，經過一定的洗脫期后，每天給藥一次，療程6周。該研究的臨床療效指標是第42天和第43天IOP降低作用的程度（IOP較基線降低值）和持續時間，結果是兩組IOP的最大降低值出現于第7天并維持到了42天，他氟組較基線變化均值是-9.7mmHg，拉坦組-8.8mmHg，組間整體差異是-9.7mmHg，結論是他氟前列素和拉坦前列素對IOP降低作用的程度、時間和穩定性的影響相似，即兩者之間無顯著差異。

Hannu Uusitalo等[7]進行了他氟前列素0.0015%對比拉坦前列素0.005%滴眼液用于開角型青光眼和眼高血壓的有效性和安全性的研究，這是一項在8個國家49家研究中心實施的雙盲、活性藥物對照、平行分組、多國家多中心的Ⅲ期臨床研究。該研究共有533例受試者，隨機分為試驗組和對照組，分別接受0.0015%他氟前列素和0.005%拉坦前列素，一日一次，療程24個月。主要臨床療效指標為試驗結束時兩種藥物相對于基線的IOP降低均值，結果在整個研究過程中兩種藥物都表現出了實質性的降IOP效應，在第24個月時他氟組IOP降低均值為-7.1mmHg，拉坦組-7.7mmHg，結論是ANOVA檢驗證實他氟前列素相比拉坦前列素具有非劣效性。

Hideki Mochizuki等[8]研究了他氟前列素和拉坦前列素在健康男性24h降眼壓作用，這是一個前瞻性、隨機、開放和活性對照試驗，樣本數27，測定基線眼壓過后，每天在右眼使用一種藥液，療程7d，接著停用兩周洗脫，再對其左眼使用另外一種藥液，療程7d。主要療效指標是療程第7天時眼壓值以及其相對基線的眼壓降低值，結果是他氟組從11.8mmHg降到了9.8mmHg（-1.9mmHg），拉坦組從11.5mmHg降到了9.7mmHg（-1.8mmHg），結論是認為兩種藥物的整體有效性沒有顯著性差異。

Ichiro Kawaguchi等[9]研究了拉坦前列素和其它三種前列素藥物（他氟前列素、曲伏前列素、比馬前列素）在健康成年人的雙邊治療研究，這是一個前瞻性、單盲、隨機臨床試驗，由24例受試者參加，一共進行了三組對照試驗，每組試驗間隔6周洗脫期，在每組試驗內，兩種藥物隨機在受試者左右眼使用，每日一次，療程兩周。臨床療效指標為第7天和第14天IOP相對于基線的平均降低值，結果是采用相關分析法分析了第7天和第14天他氟前列素和拉坦前列素對于每個受試者IOP降低值的相關性，結論是他氟前列素與拉坦前列素顯著相關，認為兩者對于降低IOP的有效性相似。

Stefano Ranno等[10]研究了由含防腐劑前列素類藥物（拉坦前列素、曲伏前列素、比馬前列素）轉換為不含防腐劑他氟前列素對于青光眼患者IOP的改變，這是一個前瞻性臨床試驗，共89例已經用藥3個月以上且無法耐受拉坦前列素、曲伏前列素或者比馬前列素不良反應的青光眼患者參與，其中拉坦組29例。試驗者嚴格測量了停藥時受試者基線IOP數據，然后對89例患者使用他氟前列素，一日一次，療程三個月。主要療效指標是3個月后患者日平均IOP值水平，結果基線眼壓為（16±2.1）mmHg，3個月治療后眼壓為（16.6±2.0）mmHg，結論是對于日各時間節點和日均眼壓值水平，他氟前列素和拉坦前列素沒有統計學差異。

Ingrida Januleviciene等[11]關于由拉坦前列素治療的青光眼患者轉換為他氟前列素治療的淚膜滲透性、耐受性、眼內壓影響的研究中，采用了前瞻性、試驗者單盲方法，共30例無法耐受拉坦前列素患者入組。試驗者嚴格測量了停藥時受試者基線IOP數據，然后對患者使用他氟前列素，一日一次，療程12周。療效指標為停藥時IOP值水平，結果基線眼壓為（16.2±2.9）mmHg，他氟治療2周（16.2±2.8）mmHg，6周（16.2±2.6）mmHg，12周（16.3±2.3）mmHg，結論是兩者的眼壓降低水平沒有改變。

Anton Hommer等[12]研究了青光眼患者從含防腐劑前列素類藥物轉化為不含防腐劑的他氟前列素療效安全性的改變，這是一個非介入、前瞻性、多中心、觀察性、開放性研究，118例曾使用單藥治療（拉坦前列素、曲伏前列素、比馬前列素）的患者入組，試驗者嚴格測量了停藥時受試者基線IOP數據，然后對患者使用他氟前列素，一日一次，療程12周。療效指標為停藥時IOP值水平，結果拉坦前列素亞組（n=68）的基線眼壓為（16.2±4.6）mmHg，他氟治療后（14.8±3.1）mmHg，經過統計分析，結論認為兩者降眼壓效果存在顯著性差異，他氟前列素顯著優于拉坦前列素。

Hannu Uusitalo等[13]報道了局部青光眼用藥從含防腐劑藥物轉化為不含防腐劑藥物對于患者的影響，入組158例使用了拉坦前列素的患者，療程12周，療效指標為停藥時IOP值水平，結果基線眼壓為（6.8±2.5）mmHg，他氟治療后（16.4±2.7）mmHg，統計分析認為兩者無顯著差異，結論是他氟前列素對于拉坦前列素保持了相同的IOP水平。

2.4.2 安全性他氟前列素和拉坦前列素治療原發性開角型青光眼臨床試驗中報道的不良事件中，較為常見（發生率超過5%）的有結膜充血（體征）、眼充血（癥狀）、眼痛、眼刺激、睫毛生長、睫毛變色等，不常見（發生率小于5%）的不良事件有白內障、干眼癥、眼部瘙癢癥、眼睫毛增厚、眼瞼水腫、虹膜色素沉著過度、視野缺失、異物感、畏光、淺表性點狀角膜炎、心悸、咽干、頭痛等。

Carlo E.Traverso等[6]和Hannu Uusitalo等[7]，認為他氟前列素和拉坦前列素對于青光眼治療的安全性和耐受性良好，且兩者無顯著統計學差異。Hideki Mochizuki等[8]報道了他氟前列素在治療時結膜充血相比拉坦前列素發生率較高，Andrew Sutton等[5]報道了0.0025%或0.005%他氟前列素治療組中結膜充血和畏光更多見。Ingrida Januleviciene等[11]報道了不含防腐劑的他氟前列素比含防腐劑的拉坦前列素有著更好的耐受性，以及更低的淚膜滲透性。Anton Hommer等[12]報道了不含防腐劑的他氟前列素比含防腐劑的拉坦前列素顯著減少了眼部不適癥狀和臨床體征，特別是顯著降低了充血癥狀的發生率。Hannu Uusitalo等[13]報道了不含防腐劑的他氟前列素比含防腐劑的拉坦前列素有著更好的耐受性和更少的不適癥狀和體征，并且顯著提升了生活質量和患者滿意度。

3 討論

他氟前列素作為新型的合成前列腺素以及氟代前列腺素（FP）受體激動劑，所有臨床試驗[5-13]報道了其能夠有效治療原發性開角型青光眼，絕大多數研究報道了其與拉坦前列素相比具有非劣效性。在安全性和耐受性方面，所有文獻[5-13]都報道了他氟前列素安全性和耐受性良好，一些文獻報道了他氟前列素相比拉坦前列素結膜充血癥狀發生率更高，而另一些文獻則報道了其相比于拉坦前列素有著更好的耐受性和更低的不良事件發生率，經過仔細分析文獻，發現報道他氟前列素結膜充血癥狀發生率高的文獻均研究的是含防腐劑的他氟前列素，而報道他氟前列素有更好耐受性的文獻均使用的是不含防腐劑的他氟前列素。防腐劑苯扎氯銨BAK是當今眼科局部用藥使用最廣泛的化學物質，有文獻報道[14-15]其對于眼球表面細胞和小梁網狀組織細胞具有一定的損傷作用。因而綜合文獻報道結果，0.0015%他氟前列素與0.005%的拉坦前列素具有相當的臨床療效，且不含防腐劑的他氟前列素相比含防腐劑的拉坦前列素具有更好的安全性和耐受性。

4 結論

青光眼是一種引起社會各界廣泛關注的疾病，確診的患者須終生用藥，他氟前列素作為一種新型的氟代前列素類新藥，有望減輕青光眼患者的痛苦。綜合文獻報道結果，他氟前列素治療原發性開角型青光眼的臨床療效不劣于拉坦前列素，不含防腐劑他氟前列素具有更優良的安全性和耐受性。當前，他氟前列素已經完成了國內Ⅲ期臨床研究，一旦上市，將為青光眼治療提供一種新的藥物選擇，也豐富了青光眼治療的技術工具。

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A Review of Clinical Trials of Tafluprost versus Latanoprost for the Treatment of Primary Open-angle Glaucoma

Hu Chunyang Han Sheng Xing Dongle Shi Luwen

ObjectiveTo introduce international clinical trials’ progress on tafluprost’ s treatment for primary open-angle glaucoma compared with latanoprost.MethodsA comprehensive search for relevant literatures in both English and Chinese data bases,including PubMed、MDLIEN@OVID、EMBASE. com and CNKI、WANFANG data、VIP information, respectively, was conducted.Then strict standards for inclusion and exclusion were established to screen relevant literatures, with a contrast analysis followed.Results and Conclusion9 English literatures were included.With a comprehensive analysis of literatures, the conclusion comes to that clinical effectiveness there exists noninferiority of tafluprost to latanoprost over clinical effectiveness for primary open-angle glaucoma and that preservative-free tafluprost is better tolerated and safer than latanoprost.

Tafluprost; Latanoprost; Primary open-angle glaucoma; Clinical trials; Review

R775

A

1673-5846(2013)03-0009-05

1北京大學藥學院，北京 100191

2北京大學公共衛生學院，北京 100191

3參天制藥（中國）有限公司，江蘇 215021