評價疫苗產品對成本-效果的長期影響的必要性探討※
——基于兒童七價肺炎結合疫苗的經濟性評價

符一男劉國恩馬愛霞

評價疫苗產品對成本-效果的長期影響的必要性探討※
——基于兒童七價肺炎結合疫苗的經濟性評價

符一男1劉國恩2馬愛霞1

目的從長期研究視角出發，對將七價肺炎鏈球菌結合疫苗納入免疫規劃方案開展經濟學分析，探討對疫苗產品開展成本-效果分析時進行長期評價的重要性。方法從支付方的研究角度，構建Markov模型，結合北京市的成本數據和我國臺灣地區健保局的流行病學數據，模擬在北京市將PCV7納入免疫規劃方案，實施10年后的成本效果進行研究。結果經過成本-效果分析得出，免疫規劃方案實施10年期間，在北京市共避免6390人死亡、獲得6393個QALYs，其中以2歲以下兒童和65歲以上老人受到的保護效果最顯著。而且從長遠來看，對全人群而言，方案實施10年使得總成本可節約7.14元/人。結論在進行疫苗類產品成本-效果分析時，關注其對成本、效果長期影響至關重要。

成本-效果分析；七價肺炎鏈球菌結合疫苗；長期評價

近年來，隨著越來越緊缺的醫療衛生資源與人們逐漸增長的需求之間不可調和的矛盾日益突出，藥物經濟學中的成本-效果分析以其科學、嚴謹的研究方法已被廣泛應用到經濟評價諸多領域中。進行評價的對象也不僅局限于藥品，其他醫療衛生產品如疫苗、醫療器械等都可以應用該分析方法。但值得注意的是，開展研究設計中，研究者必須根據研究對象的特點、干預手段的實際情況或疾病發展的特殊性對研究時限、研究方法和決策分析模型等進行調整和完善[1]。比如，疫苗對人群的保護作用包括兩方面，一是疫苗對接種人群產生的直接保護作用，稱為直接保護，人群接種疫苗后，體內的抗體達到一定水平后對疾病產生的直接免疫作用[2]；二是隨著人群接種疫苗比例的升高，對未接種疫苗的人群能夠產生保護作用，被稱為間接保護[3]。這主要是由于人群中接種疫苗比例提高能減少疫苗的傳播途徑，而且這種保護作用效力是與整個人群的接種率成正比例增長的關系，當免疫計劃實施數年后，人群中的接種率逐漸提升，其強大的間接保護作用會愈加明顯。所以在進行疫苗、免疫規劃方案的成本-效果分析時，如果僅對接種當年或免疫規劃方案實施當年進行評價，勢必會造成低估的影響。

七價肺炎球菌結合疫苗（Pneumococcal Conjugate 7-valent Vaccine, PCV7）對于肺炎鏈球菌性疾?。≒neumococal Diseases, PDs）具有顯著的預防作用，Black等[4]研究表明，PCV7對2歲以下兒童所患的侵襲性肺炎鏈球菌疾?。↖PD）有89.1%的保護作用，對肺炎有17.7%的保護作用，并能有效預防6.4%的中耳炎發病。而且也有研究表明PCV7對于中青年的PDs同樣具有保護、預防作用[5]。

本文擬通過對PCV7免疫規劃方案的成本-效果分析為例，說明關注其對成本和效果長期影響的重要性，為相關研究人員開展工作時提供參考。

1 方法

本研究從支付方角度出發，通過對北京市兩家三甲醫院的PDs患者住院和門診病例進行回顧性分析，得出疫苗預防疾病的經濟負擔，進而結合我國臺灣地區健保局流行病學數據及全球臨床實驗效果數據，通過構建Markov模型模擬，就PCV7是否納入國家免疫計劃進行成本-效果分析，以測量免疫規劃對醫療成本、避免死亡人數、獲得質量調整生命年的長期影響。

1.1 模型設計該Markov模型共模擬群6種主要的PDs疾病發展狀態，其中包括肺鏈腦膜炎、肺鏈菌血癥、肺炎（住院）、肺炎（門診）、輕度中耳炎、中/重度的中耳炎。模型循環周期為1年，研究期限為10年。選取10年的研究年限有以下幾點原因：一方面10年內由肺炎鏈球菌性肺炎所致疾病的發展已趨于穩定；另一方面可以作為調整和改進該項免疫規劃政策的依據[6]；另外，還能夠考察規劃方案對人群長期影響的變化情況。圖1中描述的是單個年齡組的Markov模型情況。圓圈中的文字代表不同的疾病狀態，各個狀態之間的箭頭代表了Markov循環的方向。

本研究采用的實驗組為實施免疫規劃方案，針對適齡兒童（2歲以下）接種PCV7，接種率為85%；對照組不實施免疫規劃方案。本研究將其細分為7個年齡段，包括2歲以下、2～4歲和5～17歲、18～34歲、35～49歲、50～64歲和65歲以上。北京市人群總數和各年齡段人群比例來自2011年北京市統計年鑒[7]。圖2中描述的是實驗組實施免疫規劃方案的決策分析模型，其中每個年齡段下的“M”分別代表一個Markov循環過程。

圖1 單個年齡段Markov模型

圖2 實驗組分年齡段的決策分析模型

本研究選取質量調整生命年（Quality Adjusted Life Years,QALYs）為效果指標。模擬的疾病狀態中，肺炎球菌性腦膜炎通常會引起7%出現神經損傷，13%出現聽力障礙。故模型的吸收態增加聽力障礙和神經性損傷，根據綜合文獻研究結果，健康產出值分別為0.6和0.8[3]。

1.2 數據由于中國大陸目前還沒有PDs相關疾病的上報系統，故本研究選取我國臺灣地區健保局（Taiwan National Health Insurance Database）2002年至2007年PDs疾病上報系統中的統計數據。表1 a中列出2歲以下人群的6種疾病的發病率和病死率。

本研究選取的處理組假設PCV7的接種率為85%，此時疫苗已發揮群體免疫效果。故在處理組的非疫苗接種人群考慮疫苗的間接保護作用，在疫苗的接種人群同時考慮疫苗的直接和間接的保護作用。表1 c中給出2歲以下人群的PCV7的直接和間接保護率[3]。

另外有關PCV7所覆蓋的血清型覆蓋率、PCV7的直接保護率和間接保護率的含義可參考《七價肺炎鏈球菌結合疫苗預防肺炎鏈球菌性疾病的成本-效果分析》[8]一文，具體參數如表1 b和表1 c所示。

表1 2歲以下人群的流行病學、直接醫療成本、疫苗保護率和PCV7的血清型覆蓋率統計表

1.3 成本數據本研究選取支付方的角度來計算PDs。其中僅包括直接醫療成本，主要包括疫苗接種成本、注射費、住院費、藥費、檢查費、治療費、手術費、材料費和護理費。根據市場調查情況，PCV7的接種價格為860元/劑，按照常規免疫規劃方案為適齡兒童注射4劑為標準，疫苗總接種成本為3440元/人；其它直接醫療成本數據來自北京兒童醫院、北京大學人民醫院。本研究采用回顧性的時間段連續病例整群抽樣方法，在選定的醫院中收集醫院電子病歷記錄，于2010年1月1日至2010年12月31日入院治療的所有PDs患者的疾病負擔數據，共得到病例60750例。表1d列出的是北京市2歲以下兒童的直接醫療成本。

1.4 貼現率本研究對遠期發生的成本數據采取3%的貼現率予以貼現計算，后文將對貼現率進行敏感性分析。

2 結果

本研究根據北京大學人民醫院和北京兒童醫院的成本數據和北京市人口數據，對免疫規劃方案進行了成本-效果分析。通過Markov模型，模擬了7個年齡段、6種疾病狀態、10年的疾病發展過程，以避免死亡人數和獲得QALYs為主要產出指標，圖3和圖4報告了主要的分析結果，另外圖5和圖6分別描述了免疫規劃方案對直接醫療成本和總成本的影響。

2.1 獲得QALYs 由圖3所示，免疫規劃方案實施后獲得的QALYs數據隨時間推移呈持續增長的趨勢。在方案實施第1年，共獲得1706個QALYs，其中疫苗接種人群中2歲以下兒童獲得的1487個QALYs，另外6個年齡段共獲得219個QALYs。隨后第2年，總人群所獲得的QALYs為3338個，相比前一年增長了96%；隨后2～5年，獲得QALYs的增長速度逐漸下降，第3年相比第2年增長了近20%，第5年相比第4年增長超過13%；值得注意的是，隨著規劃方案實施時間的推移，人群中得到間接保護的比例越來越高，該疫苗對人群保護作用的增長趨勢會趨于平緩，在第6～10年間，所獲得QALYs數量的增長率大致維持在4%的水平。方案實施10年后，全人群累計能夠獲得QALYs數為6393個，其中以2歲以下兒童獲益最大，累計可獲得4392個QALYs。

圖3 免疫規劃方案實施后獲得的QALYs

2.2 避免死亡人數由于疫苗的保護作用，人群中PDs疾病發病率大幅下降，避免了大量患者死亡。由圖4可知，方案實施第1年，共避免1703人死亡，其中占比最高的是老人和兒童兩個人群，避免了1486名2歲以下兒童和163名65歲以上老人。方案實施第2年，又避免了1632人死亡，其中包括1418名兒童和161名老人。避免死亡人數在方案實施第3年后繼續保持增長，10年內累計避免死亡人數共有6390人，其中包括4392名2歲以下兒童和1494名65歲以上老人，其他人群中的PDs疾病發病率較低，共避免504人的死亡。

2.3 醫療成本由于疫苗的保護作用，使得PDs疾病發病率大幅下降，在避免大量人群死亡的同時也減少了由于治療PDs疾病發生的醫療費用。圖5描述的是2歲以下兒童和65歲以上老人醫療成本情況。方案實施第1年，對于這兩個人群而言，人均醫療費用分別下降了135.34元和36.05元。方案實施第2年，2歲以下兒童避免醫療成本201.83元。圖5可以看出，對于2歲以下兒童而言，累計減少的醫療成本呈逐年增長的趨勢，但是增長率逐年下降，在第5至6年趨于平緩，這主要是因為2歲以下兒童的接種率較高，隨著疫苗間接保護作用的發揮，5年后免疫水平已達到較高水平。另外，從65歲以上老人避免的醫療成本差可以看出，疫苗的間接保護作用逐年遞增，方案實施10年后，老人人均避免了302.26元的醫療開支。

圖4 免疫規劃方案實施后避免死亡人數

圖5 實施免疫規劃方案降低的醫療成本

2.4 總成本圖6描述的是免疫規劃方案在全人群中對總成本的影響。從支付者的角度，該總成本包括疫苗的接種成本和PDs疾病的直接醫療成本。由圖6可知，免疫規劃方案需要在北京市適齡兒童中的接種率達到85%，總計需要為233240名2歲以下兒童進行疫苗接種，以3440元/人來計算，共需要花費80234.56萬元；另一方面由于疫苗的保護作用也可以使得直接醫療成本下降，方案實施第1年，人均總成本需要增加33.92元，即支付方需要為每人多支付33.92元。但是，隨著時間的推移，能夠節約的醫療費用越來越多，而節約下的成本逐漸就可以彌補方案實施當年注射疫苗大量的投入。所以，從長期來看為了推行免疫規劃方案而投入大量資金，不僅能夠使人們的健康水平得到改善，對于支付方而言也能起到節約成本作用。方案實施10年間，該免疫規劃方案共能節約總成本7.14元/人。

圖6 免疫規劃方案對總成本的影響

3 討論

本研究通過構建Markov循環過程來模擬免疫規劃方案實施多年內，對整個人群起到的保護效果。因為在該模型中設置依時間變化、依疾病發展路徑變化而改變的參數，包括發病率、死亡率和疫苗的直接、間接保護率等，相比靜態模型如決策樹等，Markov模型中的動態參數能夠更加精確的模擬疾病轉歸過程，使得研究結果更具有穩健性。

從上述分析結果可知，疫苗免疫規劃方案的實施效果并不僅僅局限于實施規劃當年，從長遠來看，其產出效果呈逐年遞增的趨勢。如果在進行經濟評價的過程中僅關注方案實施當年的效果，勢必會造成低估，反而得出不準確的結論。

綜上所述，在進行經濟性評價的過程中必須根據研究問題的實際情況來選擇合適的研究方法和恰當的研究時限，尤其是在模型分析案例中，應選擇更為精確的數學模型對真實情況予以模擬，以保證研究結果的穩健、可靠。本研究從支付方的角度出發，從長遠的研究視角分析了PCV7免疫規劃方案的成本和效果。該規劃方案不僅能夠避免大量由于PDs疾病導致的死亡，也能夠為支付方節約不小的成本開支。而且，目前本研究并未納入對間接成本的考察，如果從全社會的研究角度出發，對免疫規劃方案避免的早亡和減少生病住院天數所帶來的避免生產力損失的綜合分析、評價，實施免疫規劃方案的優勢將會更加顯著。

參考文獻

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[8] 符一男,劉國恩,朱琳,等.七價肺炎鏈球菌結合疫苗預防肺炎鏈球菌性疾病的成本-效果分析[J].中國衛生經濟學,2013(1)：32.

The Importance of Long-term Perspective Evaluation of the Cost-effectiveness for Vaccine

Yinan Fu Gordon Liu Aixia Ma

ObjectiveThat the cost-effectiveness analysis of Pneumococcal Conjugate 7-value Vaccine provided evidences for the importance of long-term analysis.MethodsForm the payer’ s perspective; the study built the Markov model to imitate this programme’ s cost and outcome in 10 years accounting to cost data from Beijing’s hospital and epidemiological data which are got from China’s Taiwan regin Na-tional Health Insurance database.ResultsThis programme would avoid 6390 people die and gain 6393.33 QALYs in Beijing besides saving 7.14 yuan per people in 10 years.ConclusionThe long-term evaluation is very important and necessary in the cost-effectiveness analysis for vaccine.

Cost-effectiveness analysis; Pneumococcal Conjugate 7-Value Vaccine; Long-term perspective

R186

A

1673-5846(2013)03-0023-05

1中國藥科大學國際醫藥商學院，南京 211198

2北京大學光華管理學院，中國衛生經濟研究中心，北京 100871

中國藥科大學基本科研業務費專項資金研究生項目（JKY2011107）

符一男，中國藥科大學藥物經濟學專業碩士研究生，北京大學中國衛生經濟研究中心研究助理；主要研究方向：藥物經濟學；郵箱：cpufuyinan@163.com。

馬愛霞，中國藥科大學國際醫藥商學院；電話：025-86185757，郵箱：ma86128@sina.com。