替格瑞洛與氯吡格雷治療急性冠脈綜合征的藥物經濟學分析

何江江張崖冰高潤霖申立軍克拉斯?里克納李 黎胡善聯,5

替格瑞洛與氯吡格雷治療急性冠脈綜合征的藥物經濟學分析

何江江1張崖冰2高潤霖3申立軍4克拉斯?里克納4李 黎4胡善聯1,5

目的利用模型估計方法評價中國ACS患者使用替格瑞洛與氯吡格雷相比的成本-效果。方法本研究總體研究設計、樣本病例入組標準、樣本病例數、臨床醫學中心數、參與國家數、給藥方案、主要療效和安全性指標均基于全球PLATO試驗。利用PLATO試驗數據和全球衛生經濟學評價模型，收集本土的成本數據和外部資源數據，從短期決策樹模型和長期Markov模型評價中國ACS患者使用替格瑞洛與氯吡格雷相比的成本-效果。結果基于替格瑞洛治療ACS的長期Markov模型，與氯吡格雷治療ACS相比，每延長1個QALY需增加的醫療費用為14094元；以2010年上海市人均GDP為標準，替格瑞洛的ICER遠低于1倍人均GDP。結論從衛生服務提供者的角度考慮，在上海等經濟狀況較好的地區使用替格瑞洛治療ACS具有較好的成本-效果。

替格瑞洛；急性冠脈綜合征；藥物經濟學；模型法

急性冠脈綜合征（ACS）是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，包括急性心肌梗死[AMI，包括ST段抬高（STEMI）或無ST段抬高（NSTEMI）]及不穩定性心絞痛（UA），占冠心病的50%以上。隨著流行疾病的快速轉型和主要危險因素發生率的升高，冠心病已成為我國主要死因之一，ACS住院患者數量驟增[1-3]。劉美娜等人的研究結果顯示，中國冠心病健康生命年損失約14萬人年(3.7人年/千人)[4]?；?010年所有綜合醫院中30種監測疾病數據，AMI為內科疾病序列中平均住院醫藥費最高（30種監測疾病中第二位），冠狀動脈旁路移植為外科監測疾病序列中平均住院醫藥費用最高（30種監測疾病中第一位）[5]。ACS對中國患者和社會的疾病負擔都是沉重的，控制ACS初次事件和復發事件的高昂費用促使醫保支付方尤為關注此類疾病。

ACS的疾病管理從UA、NSTEMI或STEMI的診斷開始，其后應考慮侵入性或非侵入性治療，但長期口服抗血小板藥物是ACS治療的基礎[6-8]。目前中國對ACS患者抗血小板治療的臨床治療標準用藥是氯吡格雷加阿司匹林（ASA）[9]。替格瑞洛是首個可逆結合的二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受體拮抗劑，可有效改善ACS患者的預后，其適應癥為預防ACS患者的動脈血栓事件。2006～2009年在43個國家的862個臨床中心進行了比較替格瑞洛與氯吡格雷的“血小板抑制和患者后果結局研究”（PLATO，PLATelet inhibition and patient Outcomes study）[10]，研究結果顯示替格瑞洛與氯吡格雷相比，能明顯降低ACS患者心梗、卒中或心血管死亡組成的主要復合終點的發生率，而不增加主要出血事件?；诖?，有必要在中國開展替格瑞洛治療ACS的藥物經濟學分析，為我國政府部門（尤其定價部門和醫療保險管理機構）提供數據信息和決策參考。

1 資料與方法

1.1 試驗研究設計

1.1.1 研究設計臨床實驗設計基于全球PLATO試驗。采用隨機、雙盲、平行對照和多中心設計，以氯吡格雷為對照的臨床試驗。

1.1.2 樣本納入標準①STEMI或NSTEMI ACS指示事件；②患者必須因胸痛和可能為ACS住院并且指示事件最近的心臟缺血癥狀必須發生在隨機化前24h內；③并證實休息時心臟缺血癥狀≥10min；④具有再次發生血栓事件的高危因素；⑤年齡≥18周歲，未孕；⑥自愿受試并簽署知情同意書。

1.1.3 樣本例數納入了18624例ACS住院患者（替格瑞洛組為9333例，氯吡格雷組為9291例）。

1.1.4 給藥方案與日治療費用替格瑞洛組先接受替格瑞洛180mg負荷劑量，然后在服用阿司匹林的基礎上接受1年替格瑞洛90mg bid的維持治療；氯吡格雷組先接受氯吡格雷300～600mg負荷劑量，然后在服用阿司匹林的基礎上接受1年氯吡格雷75mg qd的維持治療。替格瑞洛擬在中國大陸地區的上市價格為198元/盒（14粒*90mg/盒），日治療費用為28.3元/180mg，而氯吡格雷日治療費用為21.6元/75mg（截至2012年12月31日的市場銷售價）。

1.1.5 療效結果評價指標主要有效性終點是心血管死亡、心肌梗死或卒中組成的復合終點；主要安全性終點為PLATO研究定義的主要出血發生率。

1.2 藥物經濟學分析設計

1.2.1 經濟學分析類型模型模擬基礎上的成本-效果分析。利用Nikolic等在《歐洲心臟病學雜志》上發表的模型結構，包括兩部分結構[11]：一是基于PLATO研究數據的一年期決策樹模型；二是用于長期外推的Markov模型，以確保采集在患者剩余生命過程中可能經歷的所有重要的臨床事件和資源消耗。這一構想與近期ACS領域中的決策分析模型相似，主要基于隨機對照試驗的證據[12-14]。圖1表示了一年期決策樹和長期Markov模型中患者的健康狀態和轉換路徑情況。

圖1 模型結構

注：圖中的Markov模型轉換情況：①PLATO研究中沒有進一步事件的患者發生非致死性心梗的風險；②PLATO研究中沒有進一步事件的患者發生非致死性卒中的風險；③PLATO研究中沒有進一步事件的患者發生死亡的風險；④在非致死性MI之后第一年的死亡風險；⑤在非致死性卒中之后第一年的死亡風險；⑥在非致死性MI之后第二年及其后的死亡風險；⑦在非致死性卒中之后第二年及其后的死亡風險

模型分析方法定位成本-效果決策分析，即計算出一段時間內患者的成本和QALY值，并以每例患者的平均值表示，利用平均成本和QALY值計算出增量成本-效果比（ICER），公式為：“C”表示估計的平均成本，“Q”表示估計的平均QALY值，“1”表示替格瑞洛治療，“0”表示氯吡格雷治療。如果一個治療策略的增量成本為負，而增量QALYs為正，該策略將被視為優勢治療策略，不再計算ICER點估計值[15-18]。

1.2.2 評價角度衛生服務提供者。

1.2.3 數據來源臨床療效數據、醫療資源利用數據和患者生活質量數據來源于全球PLATO試驗；所有成本數據的分析均以2010年上海市的單位成本為基準，詳見表1。

表1 不同模型結構中相關參數的數據來源

1.2.4 成本確定包括住院病床日、治療措施數量（如冠狀動脈旁路移植術和經皮冠狀動脈介入術）、檢查數量（如血管造影術和超聲波心動掃描術），還包括與衛生資源消耗相關的出血治療（血液制品和由于出血再次實施的手術）等資源使用產生的所有醫療費用（表2）。

表2 PLATO研究數據分析中的資源使用和單位成本列表

1.2.5 效果指標選用質量調整生命年（QALY）作為效果指標，其測量工具為歐洲五維健康量表（EQ-5D）。

1.2.6 成本-效果分析根據替格瑞洛組和氯吡格雷組的直接醫療成本和效果指標的比較結果，進一步計算增量成本效果比值，判斷單位QALY改善所需的費用。

1.2.7 敏感度分析根據成本-效果分析結果，對短期決策樹模型和長期Markov模型中的疾病狀態轉換參數、成本參數、QALY值、貼現率等進行敏感度分析。

1.2.8 數據整理與統計分析基于PLATO研究長期成本-效果分析軟件（運行環境：EXCEL2007），進行數據整理和統計分析。

2 研究結果

2.1 臨床路徑節點病例數及概率詳見表3。

表3 根據決策樹模型結構得出的臨床路徑節點病例數與概率(n)

2.2 健康相關生命質量（QALY）PLATO試驗中，使用EQ-5D對所有患者測量HRQOL。在患者出院時、6個月和治療結束時（12個月）完成EQ-5D問卷調查[20]。每個節點不同治療組的平均QALY值，見表4。

表4 PLATO研究隨訪一年后不同治療組各節點的QALY值(n)

2.3 成本-效果分析

2.3.1 一年期節點成本估計通過資源消耗的單位成本獲得了每例患者的總成本，以上海單位成本得出的成本分析結果表明，試驗期內在決策樹模型中無事件、卒中和死亡節點的替格瑞洛組人均治療成本估計值均低于氯吡格雷組，而心肌梗死節點的人均治療成本估計值較高。各臨床節點的估計成本及藥品成本數據，見表5。

表5 決策樹模型節點的人均治療成本估計(元)

2.3.2 成本-效果分析與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療的終生效用是QALY值每增加0.1117個單位，所需的增量成本為1574元，成本-效果比為14094元/QALY。在增量分析中，國內還沒有關于QLAY價值的統一標準，根據WHO關于藥物經濟學評價的推薦意見：ICER＜人均GDP，增加的成本完全值得；人均GDP＜ICER＜3倍人均GDP，增加的成本可以接受；ICER＞3倍人均GDP，增加的成本不值得[21]。由于本研究主要基于上海市2010年的成本信息，選取上海市2010年人均GDP作為QALY閾值的基準信息。根據《上海統計年鑒（2011年）》，2010年上海市人均生產總值為76074元（約合11238美元，按年末常住人口計算）[22]，與氯吡格雷相比，終生期ICER遠低于1倍人均GDP，應用WHO的QALY閾值標準，替格瑞洛更具成本-效果，增加的成本完全值得（見表6）。

表6 長期Markov模型的成本-效果分析結果

2.4 敏感度分析敏感性分析內容包括決策樹模型中各項參數、Markov模型中轉換參數、Markov模型中成本參數、Markov模型中QALY值、貼現率等，經過大量的敏感性情景分析檢測模型中假設和數據來源對最終結果的影響，驗證模型結果是較為穩定的。

3 討論

3.1 結果總結基于替格瑞洛治療ACS的全球成本-效果分析長期Markov模型[11]，導入中國人口統計學數據和上海市成本數據，成本-效果分析結果顯示，與氯吡格雷相比，用替格瑞洛治療的ACS患者每獲得一個QALY值所需成本不足15000元，該值明顯低于傳統的成本-效果分析閾值（包括英國NICE應用的20000～30000英鎊，WHO提出的3倍人均GDP）。與目前的標準治療相比，替格瑞洛在治療ACS患者時以可接受的成本提高質量調整生命年。經過大量的敏感性情景分析檢測模型中假設和數據來源對最終結果的影響，驗證模型結果是較為穩健的。結果穩健的主要原因是所有結果均源于PLATO研究中大量的隨機試驗證據，包括資源消耗和健康相關生命質量的數據，這與一般成本-效果研究基于假設和問卷調研形成鮮明對比[23]。本研究由短期決策樹模型和長期Markov模型構成，長期的成本-效果優勢主要由短期決策樹模型的參數，即短期臨床試驗得出的節點轉換率及效果所驅動，而受長期Markov模型的參數設置的影響較小，敏感性分析結果亦證明這一結論。另外，PLATO臨床試驗最關鍵的結果和重要證據，與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療結束時患者生存例數更多，這一結果是其長期成本-效果優勢的另一主要原因，也是替格瑞洛治療策略能提高總體健康水平的實質影響因素。

3.2 結果外推性與研究局限性本研究具有較好的外推性。首先，PLATO的研究設計與真實ACS患者治療的臨床實踐相近。所有ACS類型的患者均可入組；既往不論是藥物治療還是侵入性治療，不論是否使用氯吡格雷均可入組，以保證患者的代表性。其次，單位成本應用了2010年上海市藥品、醫療器械和服務項目價格列表，本研究成本數據的收集考慮了中國的特殊情況，如每次醫院隨訪的檢查費用。最后，本研究還應用了中國的人口學數據。因此，本研究在中國ACS患者治療的經濟學評估上具有較好的外推性。

本研究也存在一定的局限性。首先，研究應用的是微觀成本計算方法，醫療成本是由消耗的資源乘以資源的單位成本得出的。考慮到中國醫務人員服務費用及床日的單位成本很低，本研究結論并未體現出替格瑞洛相對氯吡格雷在床日資源方面節省的優勢，而更多的是通過節省治療費用而達到的成本-效果優勢，新一輪醫療價格服務體系的改革必將給替格瑞洛治療ACS的成本-效果帶來積極影響。其次，盡管研究的設計與臨床實踐比較接近，應用隨機對照試驗開展藥物經濟學評價也存在一定的局限性，如頻繁的隨訪監測要求，合并用藥的限制。再次，目前研究角度是衛生服務提供者，而決策必須考慮社會學影響。如果以后的假設采用社會學角度，那么非醫療直接成本相關事件及其度量參數也需納入模型，當替格瑞洛減少心血管疾病發生時，其產生的遠期成本會進一步加強“替格瑞洛具有成本-效果”這一結論。關于結果外推性的主要問題是在成本-效果產生的有顯著差異的不同環境或地點。首先，本經濟學評價研究基于模型估計，采用試驗條件下的臨床療效指標作為效果指標，當使用本藥物經濟學評價結果時，需要考慮在試驗條件下和實際使用狀態下的“效果”可能存在差別和偏倚。其次，本研究的成本數據僅來自上海市，PLATO臨床研究來自世界多個國家的醫療中心，且長期成本數據通過瑞典成本數據的相對比例推導出來，存在資源使用類型和相對單位成本水平的差異。樣本病例標準死亡率篩選標準中提到年齡為40～105歲，其他年齡組的結果外推性未知。

4 結論

從衛生服務提供者的角度考慮，在上海等經濟狀況較好的地區使用替格瑞洛治療ACS具有較好的成本-效果，敏感度分析亦驗證了其結果的穩定性。

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Pharmacoeconomic Analysis of Ticagrelor vs Clopidogrel for the Treatment of Acute Coronary Syndromes in China

He Jiangjiang Zhang Yabing Gao Runlin Shen Lijun Klas Rikner Li Li Hu Shanlian

ObjectiveTo evaluate the cost-effectiveness of Ticagrelor compared with Clopidogrel for patients presenting with ACS in China based on the model simulation.MethodsIn this study, the overall study design, inclusion standard, the number of cases, clinical centers and countries involved,dosing regimens, the primary efficacy and safety indicators are all based on global PLATO study. Based on data from the PLATO study and PLATO health economics evaluation model, which is a two-part construct with a one-year decision tree, and a Markov model for long-term extrapolation, all cost data are based on the pricing table (2010) of medical services or drugs in Shanghai, and then carrying on a cost-effectiveness analysis.ResultsBased on the long-term Markov model, the cost per QALY gain with ticagrelor was RMB14094, which is far less than one GDP per capita in Shanghai in 2010.ConclusionFrom the perspective of health service providers, Ticagrelor is cost-effectivess in treating ACS patients in Shanghai using GDP per capital as the QALY-threshold.

Ticagrelor; Acute Coronary Syndromes; Pharmacoeconomics; Modeling study

R956

A

1673-5846(2013)03-0027-06

1上海市衛生發展研究中心，上海 200040

2上海應用技術學院，上海 201418

3中國醫學科學院阜外心血管病醫院，北京 100037

4阿斯利康制藥有限公司，上海 201203

5復旦大學公共衛生學院，上海 200032

何江江（1984.10-），男，碩士，助理研究員；主要研究方向為衛生政策分析與評價，藥物政策與藥品經濟學和社會醫學等；電話：021-22121868；E-mail：hejiangjiang_2006@yahoo.com.cn。

胡善聯（1937.4-），男，教授；主要研究方向為衛生經濟，衛生政策與體系，藥物政策與藥物經濟學等。電話：021-22121868；E-mail：hushanlian@hotmail.com。