莫西沙星注射液與左氧氟沙星注射液隨機對照治療社區獲得性肺炎藥物經濟學評價

王全洪 何 勇 王玉和

莫西沙星注射液與左氧氟沙星注射液隨機對照治療社區獲得性肺炎藥物經濟學評價

王全洪 何 勇 王玉和

目的評價莫西沙星注射液與左氧氟沙星注射液治療社區獲得性肺炎安全性、有效性并對兩組的醫療費用進行藥物經濟學評價。方法采用區組隨機、開放、平行對照設計方法；各種社區獲得性肺炎符合方案集（PP）分析人群73例，將其隨機分為兩組，A組37例采用莫西沙星注射液400mg，qd ivgtt；B組36例采用左氧氟沙星注射液200mg，bid ivgtt。運用藥物經濟學最小成本分析法、成本-效果分析法推算每例治療成本并進行分析評價。結果兩組臨床痊愈率和總有效率分別為64.9%、89.2%和63.9%、88.9%，不良反應發生率分別為10.9%和8.7%。治愈每例患者所需藥品的最小成本（5386.0±1795.4）元和（2182.2±727.4）元；以臨床總有效率計C/E分別為（58.9±19.6）和（35.4±11.8）；ΔC/ΔE為7004。結論雖然莫西沙星療效優于左氧氟沙星，但根據最小成本法和成本-效果分析表明，左氧氟沙星更具成本-效果優勢。

莫西沙星注射液；左氧氟沙星注射液；細菌感染；藥物經濟學；最小成本分析法；成本-效果分析法

左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋光學異構體，屬于第三代氟喹諾酮類，具有抗菌譜廣，抗菌活性強，其作用強度約為氧氟沙星的兩倍；而莫西沙星（Moxifloxacin,MFLX）是一種新型的1-環丙基6-氟-8-甲氧基喹諾酮，屬于第四代氟喹諾酮類；除了具有常規抗菌作用外，還包括對部份甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）有較好的抗菌作用，同時對衣原體、支原體、軍團菌和厭氧菌等亦有較強的抗菌作用[1-2]；而且本品具有不良反應小等優點。在國內為剛上市不久的新藥，為評價其有效性、安全性、經濟性，本文采用趙彩蕓等人用莫西沙星注射液與左氧氟沙星注射液隨機對照治療社區獲得性肺炎臨床研究治療方案[3]，運用藥物經濟學（Pharmacoeconomics,PC）的最小成本分析法和成本-效果分析對其治療方案進行分析評價，從患者的角度出發進行研究，為臨床合理用藥提供參考。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料納入標準：選擇臨床癥狀、體征及實驗室檢查等符合社區獲得性肺炎（CPA）[4]需要住院，入院前7天內未使用抗菌素；而且做藥敏試驗后又對上述兩種藥物敏感的意向治療分析人群（ITT）92例，其中符合方案集（PP）分析人群73例，而最終研究分析比較使用符合方案集分析人群。采用區組隨機、開放、平行對照設計方法將其分為兩組，A組37例，B組36例；所有入組者均為北京大學第一醫院住院患者，而且該方案經過醫院倫理委員會討論通過；自愿參加并簽署知情同意書。兩組意向患者的人口學參數和臨床資料見表1。

表1 兩組意向患者的人口學參數和臨床資料

兩組血、尿常規及細菌學檢查均在治療前及停藥后第1天各檢查1次，如用藥前異常，第4天復查；停藥后第1天異常，停藥后第7天復查；而肝腎功能，在治療前與停藥后各檢查1次，治療后實驗檢查異常者需追蹤復查至正常為止。

1.2 藥品與治療方案[3]A、B兩組患者在常規治療基礎上，A組采用莫西沙星注射液（拜耳醫藥保健有限公司研制提供，規格每支400mg，批號：BXCD49911，價格：332.9元/400mg。臨床試驗年份）每次400mg，qd ivgtt，大于90min；B組采用左氧氟沙星注射液（浙江醫藥有限公司新昌制藥廠生產并提供，規格每支100mg/100ml，批號：07101002，價格：33.2元/100mg）每次200mg，Bid ivgtt，大于90min；療程均為7～14d。視病情和病種而異。

1.3 療效評定痊愈：臨床表現和實驗室檢查恢復正常，癥狀和體征消失，血液細菌培養陰性；顯效：臨床表現和實驗室檢查結果好轉，癥狀和體征減輕，血液細菌培養陰性；進步：臨床癥狀減輕，體征基本消失，實驗室檢查恢復正常；無效：臨床癥狀、體征、實驗室檢查在用藥72h后無明顯改觀。痊愈與顯效兩組合計為有效，據此計算總有效率。細菌學評定標準：按病原菌清除、部分清除、未清除、替換和再感染5級評定。細菌學療效分析包括各種致病菌感染的有效率、細菌清除率，并根據國際標準進行MIC測定。

1.4 藥物不良反應評價試驗結束后，對臨床藥物不良反應與化驗異常按與藥物有關、很可能與藥物有關、可能與藥物有關、可能與藥物無關、與藥物無關5級評定，判斷臨床反應及化驗異常與試驗藥物之間的關系，前3者計為藥物不良反應，統計藥物不良反應發生率。

1.5 成本確定醫療成本指醫療機構在開展衛生服務活動過程中所消耗的物化勞動和藥物勞動的綜合貨幣表現。藥物治療成本包括治療過程中醫院的醫療成本（直接成本）、患者與陪護人員因病不能正常工作所造成的間接成本及生病給患者帶來的痛苦和生活不便等隱性成本[5]。本文所觀察的患者大多來自同一地方且家庭經濟條件不同，但誤工費及陪護費按統一標準，而隱性成本較難計算，故本方案僅以直接成本和間接成本計算。

每例患者治療成本=床位費+治療藥物費+輔助藥費+治療費+檢查費+不良反應費用+其它費用，為了使分析結果有參考意義，所有費用均按臨床試驗年份的價格計算。

1.6 研究方法采用最小成本法和成本-效果法，以優選最佳的治療方案。藥品和檢查費等價格按臨床試驗年份的價格。

1.7 資料處理與統計分析意向治療分析人群組用療效分析采用Mantel-Haenazel時點估計及95%可信區間，采用SAS 9.1.3統計軟件包進行統計分析。符合方案集分析人群組根據試驗目的和資料的類型分別采用t檢驗、χ2檢驗和Ridit分析進行統計學處理。所有假設檢驗的檢驗水準定為α=0.05。安全性評價包括治療對象經歷的不良事件和實驗室檢查指標異常。

2 結果

2.1 療效分析本次試驗共入選分析人群92例（ITT）均為住院患者。進入符合方案集（PP）分析的可進行療效評價分析的病例共73例，其中A組37例，B組36例。安全性分析時包括所有合格人組病例。

兩組試驗藥PP／MBE（治療前微生物學檢測有致病菌存在且試驗符合設計方案）細菌陽性率均大于84.9%達到試驗設計要求。莫西沙星注射液組的細菌清除率為90.3%；左氧氟沙星注射液組的細菌清除率為90.6%，經Fisher檢驗，兩組療效差異無顯著性P＞0.05。兩組臨床療效結果見表2。

表2 兩組患者治療細菌感染臨床療效比較[n(%)]

2.2 不良反應A組共計46例進入安全評價，共10例患者出現不良事件，不良事件發生率為21.7%。其中與藥物有關的不良事件有5例，不良發生率為10.9%。表現為1例出現頭暈、乏力，1例發生靜脈炎；1例皮疹；1例患者治療后ALT、AST升高；1例患者治療后ALT、AST和LDH升高。

B組共計46例進入安全評價，共8例患者出現不良事件，不良事件發生率為17.4%。其中與藥物有關的不良事件有4例，不良發生率為8.7%。表現為1例皮疹；2例患者治療后ALT、AST升高；1例患者治療后ALT、AST升高和白細胞降低。

上述藥物不良反應于停藥后癥狀消失，化驗異常于停藥1～2周恢復正常，未見嚴重藥物不良反應發生。兩組藥物不良反應發生率經統計學檢驗差異無顯著性（P＞0.05）。

2.3 最小成本分析（單純藥品費用比較）由于同一地區的兩組患者的基本情況和主要癥狀相近，且入組前后的檢查項目、掛號費等條件接近一致，同時在臨床療效、痊愈率和不良反應發生率上又無明顯差異，因此本研究采用最小成本分析方法，來比較兩組間藥品費用的差異。兩組患者均按標準劑量服用，故每例藥品費用（元）=療程用藥量×藥品單價（元）。

A組=[（7～14）×0.4×1×332.9/0.4]=3495.5 ±1165.2（元）

B組=[（7～14）×0.2×2×33.2/0.1]=1394.4± 464.8（元）

治療結束后以最長療程計，B組每例患者比A組每例患者直接節約藥品費2801.0元。

2.4 成本-效果分析（標準化直接成本比較）成本-效果分析的目的在于尋找達到某治療效果時成本最低的治療方案，即在成本和效果之間找到一個最佳點。成本-效果比（C/E）則把二者有機聯系起來，△C/△E為增量成本-效果比。成本-效果分析結果顯示，見表3。

表3 兩組治療急性細菌感染的成本-效果分析（±s）

表3 兩組治療急性細菌感染的成本-效果分析（±s）

項目 A組(n=37) B組(n=36)平均療程(d) 10.5±3.5 10.5±3.5藥品費用(元) 3495.5±1165.2 1394.4±464.8檢查費用(元) 367.5±122.5 367.5±122.5住院費用(元) 336.0±112.0 336.0±112.0其它費用(元) 1050.0±350.0 1050.0±350.0總成本(元) 5249.0±1749.7 3147.9±1049.3痊愈率(%) 64.9(24/37) 63.9(23/36)治愈每例所需藥品最小成本(元)5386.0±1795.4 2182.2±727.4總有效率(%) 89.2(33/37) 88.9(32/36)成本/效果 58.9±19.6 35.4±11.8 ΔC/ΔE 7004

B組每獲得1個治療單位需花費35.4元，A組每獲得1個治療單位需花費58.9元；與B組相比，需多花費7004元；治愈每例患者所需藥品的最小成本為：A組為（5386±1795）元；B組為（2182± 727)元；可見，B組比A組更具成本-效果。

2.5 敏感度分析藥物經濟學研究中所用的變量通常不易準確測量出來，而數據的不確定性可能使分析結果產生偏倚[6]。事實上，有很多難以控制的因素對分析結果都有影響，敏感度分析的目的就是要了解與分析數據在一定限度內的改變并不影響分析的結論，就可以認為目前的分析是可信的。

隨著新藥的不斷問世及大規模的投入生產，醫療機構藥品集中招標采購的強化，以及零售藥店的沖擊，勢必促使藥價逐漸降低而勞動力和其它成本將會有所提高。所以，假設藥品成本降低30%，其它價格上漲10%，其價格的敏感度分析結果顯示，B組成本-效果比明顯低于A組，增顯成本-效果比為4903元（見表4）。

表4 兩組治療急性細菌感染的成本-效果分析的敏感度分析（±s）)

表4 兩組治療急性細菌感染的成本-效果分析的敏感度分析（±s）)

項目 A組 B組總成本(元) 4375.7±1458.6 2904.9±968.3治愈每例所需藥品最小成本(元) 3770.2±1256.7 1527.5±509.2總有效率(%) 89.2(33/37) 88.9(32/36)成本/效果 49.1±16.4 32.7±10.9 ΔC/ΔE 4903

3 討論

莫西沙星是DNA拓撲異構酶抑制劑，由于其分子結構中1位引入了環丙基，6位引入了6-氟-8-甲氧基喹啉羧基，屬于第四代氟喹諾酮類藥物；具有抗菌譜廣、抗菌活性強的特點，能覆蓋絕大部分呼吸道常見疾病。同時具有良好的藥代動力學特性，半衰期長，組織穿透力高，在肺部組織中包括肺泡巨噬細胞、上皮細胞襯液、支氣管黏膜中的濃度明顯高于血漿藥物濃度，因此，在治療呼吸感染中有較好的治療作用[7-8]。光毒性和中樞神經系統毒性較同類藥物降低，而且本品主要以原形藥經尿液排泄，無明顯蓄積性，目前已進入Ⅳ期臨床。而左氧氟沙星已在臨床廣泛應用，銷量最大，而且經大量臨床驗證是比較安全的藥品。

一般來講，一種新的抗菌藥投入市場時都是比較昂貴的，但隨著制藥企業大規模的生產和大量投入市場使用，降低了制藥成本后勢必造成降價的趨勢。而合理用藥的宗旨是“安全、有效、經濟、適當”，一個好的治療方案不僅要求安全、有效，還應經濟實惠、療程、用法適當。藥物經濟學形成于20世紀80年代，是世界性醫療費用增長以及藥品高額消耗的形勢下應運而生的一門新興學科，它將經濟學原理和方法應用于評價臨床藥物治療過程，并以此指導醫師制訂合理的費用-效果處方，最大限度地提高患者的生活質量，提高藥物資源的利用效率和配置效率，促進臨床合理用藥，控制藥品費用不合理增長，為藥品的市場營銷提供科學依據，為政府制訂藥品政策服務[6]。本研究表明，左氧氟沙星注射液每獲得1個治療單位需花費35.4元，莫西沙星注射液則需58.9元，莫西沙星注射液較左氧氟沙星注射液需多花費7004元。敏感度分析顯示，價格變化在一定范圍內波動不影響分析結果。因此目前治療急性細菌性感染中莫西沙星注射液和左氧氟沙星注射液相比較，左氧氟沙星注射液較莫西沙星注射液更具有成本-效果優勢。

[1] Lopez H, Vilches V, Scarano S, et al. Multicentre study of the in vitro evaluation of moxifloxacin and other quinolones against community acquired respiratory pathogens[J]. Int J Antimicrob Agents, 2001,18(4)：379-382.

[2] Speciale A, Musumeci R, Blandino G, et al. Minimal inhibitory concentrations and time-kill determination of moxifloxacin against aerobic and anaerobic isolates[J]. Int J Antimicrob Agents, 2002(19)：111-118.

[3] 趙彩蕓,李家泰,高磊,等.莫西沙星注射液與左氧氟沙星注射液隨機對照治療社區獲得性肺炎臨床研究[J].中國臨床藥理學雜志,2008,24(2)：99-103.

[4] 中華醫學會呼吸病學分會.社區獲得性肺炎診斷和治療指南

[J].中華結核和呼吸雜志,2006,29(10)：651.

[5] 沈小慶,王玨,盛炳文,等.決策分析法在藥物經濟學研究中的應用[J].中國藥學雜志,2004,39(9)：709-711.

[6] 王玉和,黎俊華.頭孢甲肟與頭孢哌酮治療急性細菌性感染的藥物經濟學分析[J]中國新藥雜志,2006,15(10)：830-832.

[7] George GZ, Ayman MN. Pharmcacokinetics and pharmacodynamics of the new fluroquinolones;focus on respiratory infections[J]. Curr opinion Pharmacol, 2001,1：459-463.

[8] Breilh D, Jougon J, Djabarouti S, et al. Diffusion of Oral and Intravenous 400 mg Once-Daily Moxifloxacin into Lung Tissue et Pharmacokinetic Steady-state[J]. J Chemother, 2003,15(6)：558-562.

The Evaluation Pharmacoeconomics of Randomized Controlled Test of Moxifloxacin Injection and Levofloxacin Injection in Therapeutic Community Acquired Pneumonia

Wang Quanhong He Yong Wang Yuhe

ObjectiveTo evaluate the safety and effectivity of moxifloxacin Injection and levofloxacin Injection in Therapeutic Community Acquired Pneumonia and pharmacoeconomics of the two groups’ medical cost.MethodsUsing block randomized, open, parallel controlled design method; with various community acquired pneumonia scheme set (PP) analysis of population in 73 cases, which were randomly divided into two groups, 37 cases in A group with moxifloxacin injection 400mg, QD, IVGTT; B group of 36 cases were treated with levofloxacin injection 200mg, bid ivgtt. Application of pharmacoeconomics cost-minimization analysis, cost-effectiveness analysis method was used to calculate each patients and evaluate the treatment cost.ResultsTwo groups of clinical cure rate and the total rate of 64.9%, 89.2% and 63.9%, 88.9% respectively, the incidence of adverse reaction was 10.9% and 8.7% respectively. The cure to minimize the cost of each patient needed medicine (5386.0±1795.4) and (2182.2±727.4) yuan; to the total clinical effective rate of C/E was (58.9±19.6) and (35.4±11.8); ΔC/ΔE=7004.ConclusionAlthough the curative effect of moxifloxacin was better than levofloxacin,according to cost-minimization analysis and cost-effect analysis, levofloxacin had superiority of cost-effect.

Moxifloxacin Injection; Levofloxacin Injection; Bacterial infection; Pharmacoeconomics; Cost-minimization analysis; Cost-effect analysis

R978.1;R956

A

1673-5846(2013)03-0036-04

遵義醫學院藥學院藥劑學教研室，貴州遵義 563003