1102例乳腺癌鞏固期證候分布規律臨床研究

郭 莉林旋齡劉鵬熙陳前軍司徒紅林關若丹王一安官 懷指導：林 毅

（1廣東省中醫院乳腺科，廣州，510120；2廣東省中醫院芳村分院，廣州，510120）

1102例乳腺癌鞏固期證候分布規律臨床研究

郭 莉1林旋齡2劉鵬熙1陳前軍1司徒紅林1關若丹1王一安1官 懷1指導：林 毅1

（1廣東省中醫院乳腺科，廣州，510120；2廣東省中醫院芳村分院，廣州，510120）

目的：探討乳腺癌鞏固期證候分布規律，并確立證型的主要四診信息，為建立乳腺癌術后鞏固期患者的辨證分型標準奠定基礎。方法：對2009年6月至2012年6月于廣東省中醫院乳腺科門診乳腺癌鞏固期患者進行問卷調查，運用聚類分析法和“頻數歸一化”研究。結果：經專家確認，聚4類比較符合臨床實際，分別是脾腎兩虛證（占34.8%）、腎虛血瘀證（占27.9%）、肝腎陰虛證（占4.7%）、有病無證型（占32.5%）。結論：經過臨床流行病學的統計分析方法確立了乳腺癌鞏固期的辨證分型及證候指標，為該期患者的辨證論治提供理論依據。

乳腺癌；中醫證型；聚類分析

乳腺癌在世界范圍內已成為威脅女性生命和健康最常見的惡性腫瘤。全球每年新確診的癌癥中有1／10是女性乳腺癌，每年約有120萬女性患乳腺癌，50萬人死于該病，該病在女性癌癥病死率中居首位［1］。我國雖然仍是乳腺癌的低發地區，但近年來其發病率的上升速度高于西方國家，尤其是滬京津和沿海地區是我國婦女乳腺癌的高發地區［2］，防治任務十分艱巨。長期的臨床實踐證實中醫藥對乳腺癌的治療可改善患者的臨床癥狀，提高生存質量，調節和提高機體抗病能力。中醫學證候的診斷判斷標準的研究與制訂，是指導臨證醫師進行辨證論治的重要方法，是開展病證臨床研究與實驗研究的重要依據［3］，但因乳腺癌病程長，病情復雜，長期以來證型繁雜、標準不一的混亂狀況依然存在［4］。因此，通過對中醫證候的規范化研究，建立和統一較完善的證候診斷標準已成為中醫學術發展的一個必然趨勢［5］。加強乳腺癌中醫證候的規范化研

究，對指導中醫藥對該病的預防和治療、科學地評價中醫藥對該病的治療效果有重要作用，并為病證結合的深層次研究提供客觀依據。本研究通過臨床1102例乳腺癌患者鞏固期的癥狀進行統計學聚類分析、“頻數歸一化”研究，試圖為進一步制定符合乳腺癌臨床實際的相關診療標準提供依據。所謂鞏固期是指乳腺癌患者術后放化療均結束1月后的5年期間或5年內出現復發轉移之前的一段時間。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年6月至2012年6月廣東省中醫院乳腺專科就診的門診鞏固期患者。鞏固期證候研究共納入符合要求病例1 102例，均為女性，年齡最大83歲，最小27歲，平均50.59歲；導管內癌46例，占4.2%，浸潤性導管癌880例，占79.9%，髓樣癌10例，占0.9%，黏液癌30例，占2.7%，其他80例，占7.3%。

表1 乳腺癌鞏固期聚四類證候四診信息與權重表

1.2 納入標準 1）女性，病理確診的乳腺癌患者；2）門診復診處于乳腺癌術后鞏固期患者；3）知情同意參加本次調查。

1.3 排除標準 1）精神病患者，過敏體質者；2）合并有需要治療的原發疾病如糖尿病、心血管、腦血管、肝、腎和造血系統疾病，需控制原發疾病后方可進行治療者；3）研究所需資料缺失較多者；4）術前即是IV期乳腺癌患者。

1.4 樣本含量 鞏固期證候調查臨床觀察所需樣本量：n＝（篩選出的觀察指標）×5倍＝98×（5～10）倍≈（500～1 000）例。

1.5 研究方法與步驟

1.5.1 文獻檢索 查閱有關中西醫乳腺癌術后辨證國內外文獻、論著、中西醫辭典、名詞說明、教科書、網絡上的相關內容等資料，全面收集乳腺癌及鞏固期的臨床信息、采集時間、方法與標準提示語，并進行篩選歸類。

1.5.2 結合專業知識提取相關辨證要素信息、臨床信息采集方法與標準提示語等，設計符合研究目的的基本辨證要素調查表。

1.5.3 專家咨詢 設計專家咨詢問卷，運用改進的德爾菲法（Delphi），采取半開放性問卷咨詢調研開展專家咨詢。設計并修訂臨床乳腺癌鞏固期患者證候信息采集表。專家組的確定：國內各地中醫、中西醫結合領域的具有副高及以上職稱的乳腺病專家（或有15年以上臨床經驗的主治醫師），共16名。

1.5.4 設計乳腺癌鞏固期中醫臨床信息采集研究者手冊 成立課題組專家委員會進行討論，參考文獻調研和專家問卷數據分析的資料擬訂乳腺癌鞏固期中醫臨床信息采集研究者手冊。

1.5.5 綜合文獻調研及專家咨詢結果修訂調查表，建立數據庫。

1.5.6 嚴格按照乳腺癌鞏固期中醫臨床信息采集研究者手冊進行乳腺癌鞏固期患者的證候信息采集，填寫調查表。

1.5.7 將調查表信息錄入數據庫，反復調試數據庫并試運行。數據輸入完成后進行抽查核對，確定無誤后進行統計學分析。

1.5.8 統計分析方法 對患者四診指標進行證候分析：采用聚類（樣品聚類）分析。聚類方法采用Hierarchical cluster最小方差法（Ward’smethod）對四診信息進行病例（case）聚類分析。四診信息對辨證貢獻度分析采用描述性分析及頻數歸一化權重計算。

1.5.9 根據聚類結果與權重結果，并咨詢專家組結合臨床實際，對聚類分析的初始模型討論，確立證型名稱和主要證候信息，形成乳腺癌鞏固期證候診斷。

2 結果

2.1 聚類分析與權重計算 根據乳腺癌鞏固期辨證分型臨床辨證分型經驗，用上述方法分別將四診信息聚為三類、四類、五類。通過專家討論認為聚四類方案中，將1 102例患者證候信息相對較為清晰，重疊信息最少，與中醫相關證型比較一致，故確定采用四分類方案。聚四類各指標的權重（取整數）見表1。

2.2 證型名稱及主要證候信息 咨詢專家組，根據聚四類方案對聚類分析的初始模型討論后，進行修正并確立四類證型名稱及主要證候指標：1）第一類證命名為脾腎兩虛型：主要表現為面色萎黃、腰膝酸痛、潮熱、體倦乏力、健忘、自汗、煩躁易怒、患側上肢麻木、舌質淡、舌苔薄、脈弦或細；2）第二類證命名為有病無證型：乳腺癌術后，無明顯不適，舌質淡、舌苔薄、脈弦或細；3）第三類證命名為腎虛血瘀型：主要表現為腰膝酸痛、健忘、易醒、術口麻木、患側上肢麻木、經色暗紅、多夢、體倦乏力、煩躁易怒、潮熱、性欲減退、口干、失眠、舌質暗、舌下脈絡青紫、舌苔薄、脈細。4）第四類證命名為肝腎陰虛型：主要表現為口干、咽干、易醒、腰膝酸痛、五心煩熱、潮熱、耳鳴（如蟲鳴）、性欲減退、口腔潰瘍、體倦乏力、手足麻木、頭身困重、健忘、煩躁易怒、術口麻木、患側上肢麻木、肢冷、頭暈目眩、胸悶、術口疼痛、多夢、失眠、咽喉腫痛、抑郁喜嘆息、舌質暗或淡、舌苔白或薄、脈細。證候名稱及例數見表2。

表2 551例乳腺癌鞏固期患者聚四類證候分型與例數表

3 討論

闡釋臨床疾病的中醫學證候分布規律及判定診斷標準科學內涵面臨的主要困難，除了因為證候是屬于高維高階的復雜系統、難以被破解認識外，客觀臨證中患者還存在著復雜的證候群［6］。中醫學理論中內蘊著深刻的數學機制，揭示出中醫學理論中的數學內涵，是運用物理學、化學、生物學乃至現代醫學認識和研究中醫學的基礎［7］。數據挖掘方法在證候規范化研究中應用是可行的［8］，系統證候動態演化，通過處理臨證數據，揭示出證候診斷判定標準的科學內涵，豐富和發展證候理論，以期帶動治則治法和方劑的創新，促進臨證辨證論治水平的大幅度提高［9］。

本研究以乳腺癌鞏固期患者為樣品（病例），以每個病例的中醫臨床四診信息為指標，再根據聚類分析原理，即相似元素（樣品或指標）的集合。運用組間均聯法（Between—groups linkage）和最小方差法（wards Method）的同時也進行了其他的聚類方法的探索性分析，認為最小方差法比較適合乳腺癌鞏固期的證型研究。在計算權重的多種方法如“頻數歸一化”、“主觀定權法”、“對比排序法”、“層次分析法”、“主成分因子載荷系數”中［10］，我們根據指標變量的取值情況，進行數據的探索性分析，選擇了比較適合中醫證候指標權重計算的方法——“頻數歸一化”。根據患者四診指標的變量類型，進行多種聚類方法下的探索性分析，并且對每次聚類和權重的計算結果結合專業知識進行判斷，最后選取較為符合專業特征的分類結果并給予臨床較為合理的證候名稱。

文獻報道乳腺癌患者術后大多出現肝郁氣滯、肝腎陰虛、氣血雙虧、心脾兩虛等不同證型［11-12］。本研究經過統計學分析得出鞏固期患者分為四個證型：腎虛血瘀證、脾腎兩虛證、肝腎陰虛證、有病無證型。鞏固期患者經過手術治療后去除了有形之邪，化療、放療去除無形之邪，加之“驅邪必傷正”導致鞏固期患者表現為以虛證為主。林毅教授強調［13］，正氣虧虛首當責之先天腎氣不足及后天脾（胃）失養。故鞏固期患者接受過手術、放化療等治療后，表現為脾氣虛、腎虛（包括腎氣虛和腎陰虛）較多。其中脾腎虧虛型患者占34.8%，是由于一系列治療手段損傷正氣，脾先受之，加之術前即存在不同程度的先天不足，加之久病及腎，患者表現為脾腎兩虛。這與中醫認為正氣不足、氣血虧虛是乳腺癌發生的內因和根本，氣虛不能衛外致使邪客于乳絡而患本癥的理論相一致。

有病無證型患者占32.4%，此類患者恢復較好，保乳或非紫杉類化療或未放療的患者，提示隨著乳腺癌手術范圍越做越小，放化療方案的個體化選擇和輔助治療的跟進，將治療的副作用降到最小，并且隨著乳腺癌術后患者康復時間的延長，臨床證候受手術、化療、放療影響逐漸減小，臨床癥狀緩解，臨床證候可自然向有病無證型轉化。

在本研究的4個類型證候條目中“煩躁易怒”在各證型中均占有較高的頻數和權重。加上該期患者因憂思多慮，擔心復發，家庭關系緊張等情緒上常表現為擔心，抑郁或煩躁，說明肝氣郁結仍是乳腺癌鞏固期值得重視的病因病機。

中醫學認為乳巖主要是由于七情所傷，所愿不遂導致臟腑氣血功能紊亂而成。明《外科正宗·乳癰論》對本病的論述較為詳細，提出情志所傷為主要病因。從病因病機上將本病分為情志不暢、肝脾兩傷和沖任失調、氣血凝滯兩大類，認為本病的發生與肝、脾、沖、任關系最為密切。根據臟腑經絡學說，乳頭屬足厥陰肝經，肝脈布絡胸脅，宜疏泄調達，郁怒傷肝，肝失疏泄則胸脅脈絡氣機不利。明·陳實功《外科正宗》曰：“憂郁傷肝，思慮傷脾，積想在心，所愿不得者，致經脈痞澀，結聚成核。”情志因素是乳腺癌發病、復發、轉移的重要因素之一，張瑾等［11］研究表明，長期的不良精神狀態、人際關系失和，不良的生活方式和行為會影響機體神經、免疫和內分泌功能，導致機體免疫力下降，誘發細胞突變而生癌，并影響腫瘤的發展過程，這與中醫學關于乳腺癌的理論不謀而合。胡升方［14］經研究比較各致病因素，發現情志在乳腺癌的危險因素中最為突出。對于乳腺癌術后復發轉移，王明武［15］認為，肝失疏泄是乳腺癌術后復發轉移的主要病機，痰瘀是乳腺癌術后復發轉移的主要病邪。

本研究的四類證候群中“腰膝酸痛”、“健忘”“潮熱”、“患側上肢麻木”、“體倦乏力”占有較高的頻數和權重，證明該期患者仍以本虛證為主。中醫學認為先天不足，臟腑虛損，均是導致乳腺癌發生的重要病理機制。王銀山等［8］認為乳腺癌的病因病機主要有：正氣不足，氣血兩虛，其發病是由于正虛所致。沖任不調所致肝腎不足，無以濡養沖任，似與現代醫學認為的體內雌激素水平失調相一致。加之鞏固期患者經過一系列治療后久病及腎，故患者均表現為“腰膝酸痛”“健忘”“體倦乏力”等一派腎氣虛的證候。“患側上肢麻木”則為患側上肢手術后其氣更虛、腎氣虛鼓動無力，精、血不能達四末所致。除有病無證型外各類證候均有“潮熱”的臨床表現（但是其權重分并不高），亦即該部分患者出現的自然或化療相關圍絕經期癥狀，提示該三類患者均存在不同程度的腎陰虛證候。

腎虛血瘀證與王銀山［16］等認為乳腺癌的病因病機有毒邪蘊結，瘀血凝滯相一致。乳腺癌的形成是由于邪毒蘊熱煎熬氣血津液而致瘀凝痰結所致，加之鞏固期患者經過一系列首期治療后“久病則瘀”，所以該證除腎虛外還表現為氣虛鼓動無力、血液運行不暢而致的經色暗紅、舌下脈絡青紫、舌質暗、脈細。肝腎陰虛證除腎虛外還表現為口咽干、潮熱、五心煩熱等肝腎陰虛的證候。即沖任不調所致肝腎不足，無以濡養沖任，也是乳腺癌的病因病機之一，這與現代醫學認為的體內雌激素水平失調相一致。因此鞏固期患者辨證論治應以補腎疏肝為主的治療外各證型酌情加以健脾、活血化瘀、滋陰清熱等不同的藥物。有病無證型患者大部分患者無明顯臨床癥狀，少部分患者表現為“腰膝酸痛”“體倦乏力”“患側上肢麻木”等，其乳腺癌的“病”存在，即有其肝郁腎虛基本的病因病機存在，臨床可選用疏肝補腎的藥物治療。

本研究初步擬定了乳腺癌鞏固期的證型及證候診斷標準，為該期患者的辨證論治提供了客觀依據。

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（2012-10-28收稿）

C linical Study on Syndrom e Differentiation Patterns in 1102 Patients of Breast Cancer in Consolidate Period

Guo Li，Lin Xuanling，Liu Pengxi，Chen Qianjun，Situ Honglin，Guan Ruodan，Wang Yi’an，Guan Huai，Dai Yan，Lin Yi
（Guangdong Province Hospital of TCM，Guangzhou 510120，China）

Objective：To explore the syndrome differentiation patterns of breast cancer，indentify themain four diagnosticmethod information of the syndrome types，and establish foundation for setting up standards for syndrome differentiation types of consolidate period in patients with breast cancer after surgeries.M ethods：Questionnaireswere given to 1102 patients admitted to breast department of Guangdong province Hospital of TCM from June2009 to June 2012 whowere on the consolidate period ofbreast cancer.Methods of category analysis and frequency normalization were used.Resu lts：Four patternswere concluded to be clinically practical by the confirmation of experts，including spleen-kidney deficiency pattern（34.8%），kidney deficiency with blood stasis pattern（27.9%），deficiency of liverkidney yin pattern（4.7%）and disease without syndrome pattern（32.5%）.Conclusion：epidemiology investigation and statistical analysis are used to establish the syndrome differentiation patterns and indexes for consolidate period of breast cancer，which provides theoretical evidence for treating patients in this phase.

Breast cancer；Syndrome differentiation patterns；Clustering analysis

10.3969／j.issn.1673-7202.2013.07.014

廣東省中醫藥局2010年建設中醫藥強省科研課題資助項目（編號：2010158）

劉鵬熙，廣東省中醫院乳腺科主任，主任醫師，E-mail：olive1298＠163.com