血液灌流聯合血液透析治療尿毒癥頑固性皮膚瘙癢不同證候間療效的臨床觀察

鐘 劍 李 靖 曹 釙 于琴生 趙虎康

（北京京中醫藥大學附屬東直門醫院透析室，北京，100700）

血液灌流聯合血液透析治療尿毒癥頑固性皮膚瘙癢不同證候間療效的臨床觀察

鐘 劍 李 靖 曹 釙 于琴生 趙虎康

（北京京中醫藥大學附屬東直門醫院透析室，北京，100700）

目的：觀察血液灌流聯合血液透析（HDP）治療尿毒癥皮膚瘙癢患者不同證候間的療效差異。方法：將58例尿毒癥頑固性皮膚瘙癢患者，按證候量表分為濕毒內停組、血虛生風組，采用血液灌流聯合血液透析治療，每月4～8次，共治療8周。治療前后測定各組瘙癢評分及血清全段甲狀旁腺激素（iPTH）和磷、鎂等陽離子血清水平。結果：治療后兩組患者瘙癢癥狀均有明顯緩解，尤以血虛生風組療效顯著，且與濕毒內停組療效相比差異有統計學意義。結論：血液灌流聯合血液透析能有效地改善患者皮膚瘙癢癥狀，且不同證候間療效存在差異，這一結果為進一步尋找中醫證候的生物學標記及臨床治療均提供了參考。

血液灌流聯合血液透析；中醫證候；尿毒癥皮膚瘙癢

維持性血液透析（Maintenance Hemodialysis，MHD）患者常患有多種并發癥，從而導致其生活質量下降。由于長期單純血液透析而使得中、大分子毒素的清除率較低，是產生這一后果的重要原因之一。有研究顯示在對尿毒癥患者的血液凈化治療方式中，大分子毒素的清除率以血液透析聯合血液灌流最高，而單純血液透析最低［1-3］。在尿毒癥患者中，皮膚瘙癢是極為常見也是極其頑固，而且難以通過一般治療手段達到緩解的并發癥之一。造成尿毒癥瘙癢的原因是多方面的，治療方法雖然多種多樣，但其確切效果及機制尚需大量研究。對尿毒癥瘙癢和其患者生存率之間關系的相關研究表明，瘙癢評分與三年生存率顯著相關，分數越高死亡率越高［2，4］。血液透析聯合血液灌流相較單純血液透析而言，對尿毒癥瘙癢具有更好的治療效果，目前已被大量臨床觀察所證實［5-7］。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月至2011年12月在東直門醫院門診及病房行維持性血液透析治療的尿毒癥并發頑固性皮膚瘙癢患者共58例。其中男性24例，女性34例，年齡33～82歲，平均（59.9±11.9）歲，維持性血液透析病程14～118個月，平均病程（43.3± 21.4）個月。基礎腎臟病：慢性腎小球腎炎32例，糖尿病腎病16例，多囊腎5例，腎癌術后4例，藥物性腎損害1例。入選標準：患者維持血液透析時間＞13個月；皮膚瘙癢發作≥3個月，嚴重影響生活、工作和睡眠，經常規治療效果不佳。排除合并嚴重肝臟疾病，心臟疾病等嚴重并發癥患者。

1.2 分組方法 將58例患者依照證候量表評分分為濕毒內停組28例，其中男性13例，女性15例，年齡36～77歲，平均（57.9±10.8）歲，維持性血液透析病程22～103個月，平均病程（43.7±19.4）個月；血虛生風組30例，其中男性11例，女性19例，年齡33～82歲，平均（61.1±13.1）歲，維持性血液透析病程14～118個月，平均病程（42.9±22.1）個月。

中醫辨證分型標準參考《中藥新藥研究指導原則》（2002）中慢性腎功能不全尿毒癥期的相關證型編制證候分型量表。濕毒內停組主癥為瘙癢持續，夜間尤甚。皮損處皮膚粗糙增厚，或伴苔蘚化、色素沉著等。次癥為惡心嘔吐、肢體困重、食少納呆、脘腹脹滿、口中黏膩，舌胖大苔厚膩、脈沉滑或有力。血虛生風組主癥為瘙癢時發時止，時輕時重。皮損處以抓痕為主。次癥為倦怠乏力、頭暈心悸、面色淡白萎黃，舌淡苔薄脈沉細。

1.3 治療方法 給予血液灌流串聯血液透析治療，每周1～2次；每次使用麗珠HA80樹脂吸附灌流器串聯尼普洛130 U透析器，灌流透析2 h后，灌流器吸附飽和，取下灌流器，繼續透析2 h。血液流速灌流治療時為200～220 mL／min，透析治療時為240～280 mL／min。均采用碳酸氫鹽透析液，透析液流速均為500 mL／min。均使用普通肝素抗凝，首劑20～25 mg，維持量灌流治療時7 mg／h，透析治療時3～5 mg／h。各組患者在治療期間均接受常規對癥治療，每次透析后均能達到干體重。

1.4 療效判定標準 瘙癢改善程度使用Mettang等改良的Duo氏瘙癢評分法。程度：瘙癢輕微無需搔抓時記1分，需要搔抓但無皮膚抓傷時記2分，搔抓后瘙癢持續無法緩解時記3分，抓傷皮膚后瘙癢仍持續不解時記4分，瘙癢導致煩躁不安時記5分；部位：單一部位記1分，分散多部位記2分，全身性分布記3分；頻率：每出現四次短時發作（＜10 min／次）或一次長時間發作（＞10 min／次）時記1分，最高5分；干擾睡眠：因為皮膚瘙癢而蘇醒每出現一次記2分，最多記14分。上午和下午分別對瘙癢程度、部位、頻率計分，最高評分為（5+3+5）×2＝26分，對睡眠的干擾評分最高14分，24 h最高評分為（26+14）＝40分［8］。完全緩解：皮膚瘙癢基本消失，積分下降≥80%；部分緩解：皮膚瘙癢好轉，35%≤積分下降＜80%；無效：皮膚瘙癢無明顯好轉，積分下降＜35%。完全緩解和部分緩解計為有效。濕毒內停組28例，改良Duo氏瘙癢積分（30.3±6.5）分；血虛生風組30例，改良Duo氏瘙癢積分（31.9±7.2）分。兩組患者在病情、病程、年齡、性別分布差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.5 其他觀察指標 血清全段甲狀旁腺激素（iPTH）和磷、鎂等陽離子血清水平。

1.6 統計學方法 采用SPSS 15.0統計軟件處理數據，計量資料以（±s）表示，計數資料以例數及百分數表示。治療前后計量資料比較采用配對t檢驗。組間比較采用重復測量方差分析，率的比較用χ2檢驗。以P＜0.05為具有統計學意義。

2 結果

2.1 治療8周后的臨床療效 經統計學檢驗，治療8周后血虛生風組療效略好于濕毒內停組。兩組差異有統計學意義。

表1 治療8周后的臨床療效比較

顯效率χ2檢驗：濕毒內停組與血虛生風組綜合比較，P＜0.05，差異有統計學意義；總有效率χ2檢驗：濕毒內停組與血虛生風組綜合比較，P＜0.05，差異有統計學意義。

2.2 兩組各時點改良Duo氏瘙癢積分比較 經統計學檢驗，治療4周后兩組皮膚瘙癢均明顯好轉，Duo積分明顯降低，治療8周后，Duo積分進一步下降。前后比較差異有統計學意義（P＜0.01）。且兩組間比較血虛生風組積分下降更為明顯。見表2。

表2 各時點改良Duo氏瘙癢積分比較

各組組內配對t檢驗，治療4、8周后積分分別與治療前比較，P＜0.01，差異有統計學意義；兩組組間t檢驗，治療4、8周后積分比較，P＜0.05，差異有統計學意義。

2.3 兩組治療前后血清全段甲狀旁腺激素（iPTH）和磷、鎂等陽離子血清水平變化 經統計學檢驗，血清iPTH及血清P2+在治療前后有顯著下降，有統計學意義。血清Mg2+治療前后變化無統計學意義。三組指標治療前后組間比較均沒有統計學意義。見表3。

表3 治療前后血清iPTH和P2+、Mg2+比較

血清iPTH治療前后配對t檢驗P＜0.05，差異有統計學意義；組間t檢驗P＞0.05，差異無統計學意義；血清P2+治療前后配對t檢驗P＜0.05，差異有統計學意義；組間t檢驗P＞0.05，差異無統計學意義；血清Mg2+治療前后配對t檢驗P＞0.05，差異無統計學意義；組間t檢驗P＞0.05，差異無統計學意義。

3 討論

尿毒癥瘙癢（Uremic Pruritus，UP）是尿毒癥患者最為不適的癥狀之一。其主要表現包括全身或局部不同程度的瘙癢，多發生于額部、項背部和前臂手掌部。瘙癢時發時止，持續時間長短不一，但多可自行緩解。夏季瘙癢閾值降低，可更為嚴重。尿毒癥患者常在開始透析前即已出現瘙癢。有文獻報道透析前尿毒癥瘙癢的發生率已為36.1%［9］，開始透析后瘙癢的發生率甚至可達到60～90%［10］。可能導致尿毒癥瘙癢的病因包括以下幾方面：

3.1 皮膚中二價離子濃度的增高 大多尿毒癥患者均存在不同程度的高鎂血癥、高磷血癥，患者皮膚中存在的二價陽離子，即Mg2+、P2+的濃度也隨之升高。Carmichael［11］等的研究顯示，尿毒癥瘙癢患者在血液透析前血漿中磷或鎂的濃度，尤其是離子產物和皮膚瘙癢程度之間存在顯著相關性。另外盡管血漿硫酸鹽濃度與瘙癢程度無明顯關系［12］，但汗液當中排出的硫酸鹽增多與瘙癢程度間存在有關性。由此推斷二價陽離子刺激皮膚柱狀細胞釋放出過多的組織胺及五羥色胺等致癢物質，可能是導致瘙癢的原因。

3.2 皮膚中血漿組織胺水平的升高 組織胺主要存在于肥大細胞及嗜堿性粒細胞中，在皮膚、支氣管黏膜和腸黏膜中含量較高，在人體中經腎臟清除。終末期腎病時組胺排出減少并在體內蓄積。有報道稱，與無皮膚瘙癢的透析患者相比，存在皮膚瘙癢者血漿組胺水平較高，由此推測尿毒癥患者中皮膚柱狀細胞數量的增加可能導致了組胺水平的增高。然而這些研究也提出，無論患者是否存在皮膚瘙癢，其柱狀細胞的數量沒有差別。雖然有研究表明［13］，存在皮膚瘙癢的尿毒癥患者對于組胺的敏感性有所增高，但同時因組胺所導致的炎癥反應卻是減弱的。以上結論也可以說明為什么抗組胺藥物在治療尿毒癥皮膚瘙癢時大多療效欠佳。

3.3 皮膚中水分的減少 皮膚干燥是尿毒癥患者最常見的皮膚表現之一。皮脂腺或汗腺的萎縮所致其外分泌功能缺陷，可能是引起瘙癢的原因。，有對于透析患者與對照組的臨床研究提示，前者皮膚較為干燥。但多家研究對比中，皮膚含水量的多少與瘙癢程度的相關性結論差異較大。Yosipovitch等［14］未發現皮膚瘙癢與皮膚水分含量間的相關性，同時Stahle-Backdahl M等［13］也沒有發現存在皮膚瘙癢的尿毒癥患者與沒有瘙癢的患者間，皮膚含水量有任何差異。然而，另外一些研究者卻提出皮膚干燥是導致尿毒癥皮膚瘙癢的原因之一。Szepietowski JC等［9］研究表明，存在皮膚瘙癢的透析患者，其皮膚角化層水分減少，而血液透析患者中皮膚瘙癢的發生率也與皮膚干燥程度有顯著相關性。從研究過程來看，各自觀察指標的變化、納入條件的差異以及患者受檢部位的不同，可能是導致差異出現的原因。

3.4 繼發性甲狀旁腺功能亢進（Secondary Hyperparathyroidism，SHPT）中甲狀旁腺激素的升高 已有很多臨床報道中提到，在行甲狀旁腺切除術或用藥物治療降低甲狀旁腺激素（Parathyroid Hormone，PTH）水平后，瘙癢可以得到“迅速而神奇”的減輕。但與此相對的是，很多存在繼發性甲狀旁腺功能亢進的患者卻沒有瘙癢癥狀，而部分手術切除甲狀旁腺的患者，盡管PTH水平明顯降低，但頑固性的皮膚瘙癢卻未見緩解［11］。對于SHPT導致瘙癢的原因，一項對大鼠的實驗研究顯示，高水平的PTH可以誘發皮膚柱狀細胞增生，并進一步刺激柱狀細胞導致組織胺和五羥色胺分泌增多［15］，但其發現結論還有待于進一步證實。

在本次觀察中發現，不同證候間甲狀旁腺激素水平及離子水平未見明顯差異，而治療后組間對比也未發現差異。提示這些指標對于證候的辨別暫不能提供參考。

瘙癢一證，中醫認為其病因可歸為外感、內傷及金創蚊蟲所傷。外感之邪為風、寒、濕、熱，或單獨為病或雜合為病；內傷為脾虛、血虛所生之內濕、內風為病；而金創初愈、蚊蟲叮咬亦致瘙癢。現多將瘙癢分為七種常見證型［16-17］：風寒型、風熱型、風濕型、濕熱型、頑濕型、血虛風燥型、蟲毒致癢型。而對于尿毒癥瘙癢的中醫辨證特點，有研究者［18］認為其主要病機為濕毒內聚、血虛生風，并以自制息風止癢湯治療獲效；也有辯證分為濕熱壅滯、血虛風燥、瘀血阻滯三型，然后分別給予對證中藥治療而獲效者［19］；更多中醫治療傾向于使用藥浴、熏洗、刺灸等外治法，以便控制入量、減少不良反應。而辯證立法亦不外健脾腎、泄濕毒［20］。綜合文獻所述，我們最終確定以脾腎衰敗所致的濕毒內停、血虛生風兩證為主。經進一步結合中藥新藥臨床研究指導原則中慢性腎功能衰竭部分，編制出相關證候評定量表。以此對尿毒癥瘙癢患者進行分組。

研究結果顯示：在經過同一治療方式的干預后，雖然兩組瘙癢癥狀均有明顯改善，但血虛生風組的變化更為顯著，且與濕毒內停組相比有統計學意義上的顯著性差異。患者治療前后體現出顯著性差異的生化指標，如血磷和血清全段甲狀旁腺激素，其治療前后的組間比較卻未發現顯著性差異。也就是說，這兩項指標不能體現兩組證候的差異。曾有研究者［21］將五羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、血小板活化因子（Platelet Activation Factor，PAF）等與尿毒癥皮膚瘙癢中的血虛風燥證相聯系，但依靠的僅僅是可能的致病因素加上相關癥狀進而推導證候類型這一思路，卻未能給出相關依據。本次觀察結果提示我們，在尿毒癥性皮膚瘙癢患者中，不同證候間可能具有不同的生物學標記，而這些生物學標記又應該與眾多的炎性介質因子、大分子毒素或蛋白結合類毒素有關。因為血液灌流清除的恰恰是這一類毒素。

本次研究僅為階段性成果，后續研究應當選取具有代表性的炎性介質因子、大分子毒素或蛋白結合類毒素進行深入觀察。同時，這一研究也顯示出中醫辨證施治對現代醫學治療所具有的參考價值。

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（2013-09-17收稿）

Clinical Observation on Curative E ffect of Hemoperfusion Combined w ith Hemodialysis in the Treatm ent of Intractable Pruritus of Urem ia w ith Different Syndromes

Zhong Jian，Li Jing，Cao Po，Yu Qinsheng，Zhao Hukang
（Dialysis Department，Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China）

Objective：To observe the different curative effects of hemoperfusion combined with hemodialysis（HDP）therapy treating patients with uremic cutaneous prurituswith different syndromes.Methods：According to the syndrome scale，fifty eight cases of urem ia patientswith intractable prurituswere divided into inside stasis of wet poison group，and blood deficiency generating wind group.Patientswere given hemoperfusion combined with hemodialysis therapy，four to eight times amonth，for eightweeks.Pruritus score before and after treatment and cationic serum levels such as serum segment parathyroid hormone（iPTH）and phosphorus，magnesium etc were measured in each group.Results：After treatment，prutituswere obviously relieved on patients in both groups，especially for blood deficiency generating wind group，and the curativeeffectwasstatistically different from thatof the inside stasis ofwet poison group.Conclusion：Hemoperfusion combined with hemodialysis can effectively improve patients’pruritus symptoms，and curative effect is different among different syndromes.These results can provide reference for further biological markers of TCM syndromes and the clinical treatments.

Hemoperfusion combined with hemodialysis；TCM syndrome；Uremic cutaneous pruritus

10.3969／j.issn.1673-7202.2013.10.018