5－氨基水楊酸對乙酰氨基酚酯速釋微丸制備工藝研究

管 華 崔亞男 溫新民

（濟寧醫學院藥學院，山東 日照276826）

當前潰瘍性結腸炎（Ulcerative Colitis，UC）的發病率呈逐步上升的趨勢，我國自80年代以來，UC的發病率和患病率驟增，特別是與腸癌的相關性，引起臨床的重視和對治療藥物的需求。目前，有效的治療藥物十分有限，常見藥物普遍存在療程長、副作用大、價格昂貴等缺點，常為患者難以承受。本文研制的5－氨基水楊酸（5－ASA）對乙酰氨基酚酯（5－ASA－AAP）速釋微丸，將為潰瘍性結腸炎的治療提供一種新的治療手段。

1 儀器和試劑

1.1 儀器

RCZ－8B藥物溶出儀（天津大學無線電廠）；標準檢驗篩（浙江省上虞市滬江儀器紗篩廠）；JBZ－300多功能微丸包衣造粒機（遼寧醫聯新藥技術研究所）。

1.2 試藥

5－ASA（浙江義烏市匯豐化工有限公司）；對乙酰氨基酚（武漢銀河醫藥原料廠）；氯甲酸芐酯（江蘇新沂市匯力精細化工有限公司）；N，N－二環己基碳二亞胺（DCC，上海億欣生物科技有限公司）；Pd／C催化劑（西安凱立化工有限公司）；微晶纖維素（MCC，山東聊城制藥廠）；聚乙烯吡咯烷酮K30（PVPK30，國藥集團華學試劑有限公司）；十二烷基硫酸鈉（SDS，天津市凱通化學試劑有限公司）；無水乙醇（煙臺三和化學試劑有限公司）。

2 5－ASA－AAP的合成

考慮到酚酯類化合物在酸堿條件下不穩定的性質，本文采用直接成酯的辦法制備5－ASAAAP。首先將5－ASA的氨基用氯甲酸芐酯保護，在DCC和吡啶的催化作用下，與對乙酰氨基酚直接成酯，Pd／C氫化還原脫去保護基，即得目標產物。工藝路線圖如圖1。

圖1 5－ASA－AAP合成路線圖

3 5－ASA－AAP速釋微丸的制備

3.1 5－ASA－AAP固體分散體的制備

難溶性藥物的固體分散技術，目前主要有藥物微粉化技術、溶劑沉積技術、固體分散體技術3大類［1－2］。本文擬將5－ASA－AAP制成固體分散體，大大改善藥物的溶出與吸收，從而提高其生物利用度。本實驗考察了3種制備固體分散體的方法——溶劑法、熔融法和溶劑蒸發—沉積法。將3種方法制得的固體分散體粉末制成微丸，然后以0.55%SDS水溶液為溶出介質，溶出杯內溫度為（37±0.5）℃，轉速為50r／min，用轉籃法進行溶出度試驗，結果見圖2。

圖2 固體分散體中5－ASA－AAP溶出度的比較

由圖可知，溶劑蒸發—沉積法制得的固體分散體溶出度優于其余3者。因此，確定最終5－ASAAAP固體分散體的制備方法是：將5－ASA－AAP與部分可溶性輔料（PVPK30、SDS）溶于1∶2的丙酮／無水乙醇混合溶劑120ml，加入其它輔料，超聲、攪拌使混合均勻，80℃水浴揮干有機溶劑，置40℃恒溫干燥箱中干燥24h，粉碎過80目篩后備用。

3.2 5－ASA－AAP速釋微丸的制備

3.2.1 處方的確定 以微丸的外觀性質以及溶出度等為指標，分別考察了填充劑的種類、藥物與填充劑的比例、潤濕劑的濃度以及PVP的用量對所制得的微丸性質的影響。方法如下：分別將5－ASA－AAP的固體分散體粉末與適量填充劑混勻（微晶纖維素、可壓性淀粉、乳糖），每種填充劑考察了3個混合比例1∶2、1∶3、1∶4，然后加入黏合劑PVP（2%、5%、10%），用潤濕劑乙 醇 溶 液（10%、20%、30%）制備軟材，將制得的軟材投入擠壓機內，再把擠出物迅速分次加到滾圓機內，使擠出物滾制成球形，于40℃恒溫干燥箱中干燥24h后即得微丸。過篩，進行各項指標的檢測。

3.2.1.1 填充劑種類的確定 分別考察了MCC、可壓性淀粉以及乳糖3種填充劑，以所制得的微丸的圓整度、休止角、堆密度以及微丸在20～40目之間所占的重量百分率為指標，考察結果見表1和圖3。

表1 填充劑的種類對微丸性質的影響

圖3 填充劑的種類對粒徑分布的影響

由結果可見，以MCC為填充劑，制得的微丸圓整度較好，休止角與堆密度均較小，且微丸在20～40目之間所占的重量比較大。最終選擇MCC為填充劑。

3.2.1.2 藥物與填充劑的比例的確定 分別考察了3種比例1∶2、1∶3和1∶4，以所制得的微丸的圓整度、休止角、堆密度以及微丸在20～40目之間所占的重量百分率為指標，考察結果見表2和圖4。

表2 藥物與填充劑的比例對微丸性質的影響

圖4 藥物與填充劑比例對粒徑分布的影響

由結果可見，藥物與MCC比例為1∶3時，制得的微丸圓整度較好，休止角與堆密度均較小，且微丸在20～40目之間所占的重量比較大。最終選擇比例為1∶3。

3.2.1.3 潤濕劑的濃度的確定 分別考察了3種濃度10%、20%和30%，以所制得的微丸的圓整度、休止角、堆密度，以及微丸在20～40目之間所占的重量百分率為指標，考察結果見表3和圖5。

表3 潤濕劑的濃度對微丸性質的影響

圖5 潤濕劑的濃度對粒徑分布的影響

由結果可見，潤濕劑濃度為20%時，制得的微丸圓整度較好，休止角與堆密度均較小，且微丸在20～40目之間所占的重量比較大。最終選擇潤濕劑濃度為20%。

3.2.1.4 黏合劑用量的確定 分別考察了3種用量2%、5%和10%，以所制得的微丸的圓整度、休止角、堆密度，以及微丸在20～40目之間所占的重量百分率為指標，考察結果見表3和圖5。

表4 黏合劑的用量對微丸性質的影響

圖6 黏合劑的用量對粒徑分布的影響

由結果可見，黏合劑的用量對微丸的粒徑分布沒有明顯的影響，隨著PVP用量的增多，休止角和脆碎度都減小。但由于黏合劑的用量多少，會對藥物的溶出度產生顯著影響，因此，進一步考察了黏合劑用量對藥物溶出的影響，結果見圖7。

圖7 黏合劑的用量對溶出度的影響

由圖7可知，黏合劑用量為10%時，溶出度較差，而當黏合劑的用量為2%和5%時溶出較好，由于加入2%PVP制得的微丸粉末較多，所以綜合選擇黏合劑的用量為5%。

3.2.2 制備工藝的確定 通常微丸的制備包括擠出滾圓法、流化床造粒、離心包衣制備、噴霧制備等方法［3］。由于擠出—滾圓法是現在較為成熟的微丸制備方法，因此本文采用擠出－滾圓法制備5－ASA－AAP微丸。將5－ASA－AAP固體分散體和微晶纖維素按照重量比1∶3混合均勻，加入5%PVP，加入適量20%乙醇制軟材，以微丸的粒徑分布、休止角、堆密度和脆碎度等為指標，研究擠出速度、滾圓速度及滾圓時間的影響，結果見圖8、9、10和表5、6、7。

圖8 擠出速度對粒徑分布的影響

圖9 滾圓速度對粒徑分布的影響

圖10 滾圓時間對粒徑分布的影響

表5 擠出速度對微丸休止角和堆密度的影響

表6 滾圓速度對微丸休止角和堆密度的影響

表7 滾圓時間對微丸質量的影響

由結果可知，擠出速度為10Hz，滾圓速度為30Hz，滾圓時間為30min時，制得的微丸粉末較少，堆密度與休止角較小，微丸在20～40目之間所占的重量比較大。

3.3 5－ASA－AAP速釋微丸制備工藝的確定

稱取10g的5－ASA－AAP固體分散體，加入30g的微晶纖維素和2g PVP，以20%的乙醇為黏合劑制備軟材，將制得的軟材以10Hz的速度進行擠出，擠出后的濕條以30Hz的速度滾圓30min后即制得微丸，烘干，對微丸進行各項指標的檢測，結果見表8。

表8 微丸性質的檢查

對上述工藝進行重復實驗3次，所得20～40目的微丸收率RSD為1.97%，結果表明制備工藝穩定可行。

4 討論

制備中間體5－［N－（芐氧甲酰基）氨基］水楊酸時，反應溫度以－2℃～0℃為宜，因為氯甲酸芐酯在低溫下反應可以減少水解反應的發生，提高產率，但溫度又不能太低，否則影響反應速率。由于5－ASA與碳酸氫鈉中和產生二氧化碳氣體，所以向碳酸氫鈉溶液中加5－ASA時應該緩慢加入并且快速攪拌，防止短時間產生大量的二氧化碳氣體而使反應物溢出圓底燒瓶。

最終確立的處方為：選擇MCC為填充劑，5－ASA－AAP固體分散體與MCC的比例為1∶3；潤濕劑的濃度為20%，黏合劑PVP的用量為5%；制備工藝條件為：擠出速度為10Hz，滾圓速度為30Hz，滾圓時間為30min.

［1］ Ford JL.The current status of solid dispersions［J］.Pharm Acta Hevl，1986，61（3）：69－88.

［2］ Tantishaiyakul V，Kaewnopparat N，Ingkatawornwong S.Properties of solid dispersions of piroxicam in polyvinylpyrrolidone［J］.Inter J Pharm，1999，181：143－151.

［3］ 陸彬.藥劑學［M］.北京：中國醫藥科技出版社，2003：392－398.