七葉靈顆粒結合化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究

郭毅峻，崔 清，金長娟，李 蕾，董 昀

（上海交通大學附屬胸科醫院中西醫結合科，上海200030）

肺癌已成為全世界發病率最高的惡性腫瘤之一。包括中醫藥在內的多學科綜合治療已成為肺癌治療的標準模式。而如何將各種不同的治療方法完美整合，在減輕治療損傷的同時，最大限度地增加患者獲益已成為當今腫瘤治療領域新的研究課題。經研究發現，中藥配合放、化療同時應用具有減毒增效作用[1]。我科于2007年12月至2009年12月，應用院內制劑七葉靈顆粒結合化療，通過深入觀察研究對晚期非小細胞肺癌（NSCLC）化療療效的影響，以及對患者生存質量、生存期和臨床癥狀體征的影響，以期探索出中西醫結合治療晚期肺癌的新途徑，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

150例Ⅲ-Ⅳ期NSCLC 患者均來自于2007年12月至2009年12月上海交通大學附屬胸科醫院中西醫結合科住院患者，采用單盲方法，按照完全隨機設計原則，開展前瞻性治療對比觀察。根據隨機分配方案將患者分為治療組（化療+七葉靈顆粒）和對照組（單純化療），每組75例。對照組有1例因并發心包轉移被剔除，故實際統計病例為149例，其中治療組75例，對照組74例。兩組的性別、年齡、細胞類型、TNM分期、Karnofsky（KPS）評分等基線資料分布差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組基線資料比較 （例）

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 根據2009年UICC肺癌TNM分期標準（第7版）[2]，經影像學（X線、CT等）、病理學（組織學、細胞學）檢查確診為非小細胞肺癌Ⅲ-Ⅳ期，未能手術或術后復發、轉移的患者（顱內轉移、肝轉移、心包轉移者除外）。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中藥新藥臨床指導原則》[3]原發性支氣管肺癌的中醫辨證，選擇氣陰兩虛或精氣兩虛證型患者。主癥：⑴神疲乏力；⑵氣短；⑶頭暈耳鳴；⑷腰酸腿軟；⑸舌質紅或淡紅少津，少苔。次癥：⑴自汗盜汗；⑵口干咽燥，煩渴多飲；⑶五心煩熱；⑷大便秘結；⑸脈虛無力。確診需主癥符合3項，次癥符合1項，或主癥符合2項，次癥符合2項者。

1.3 納入標準

符合上述西醫及中醫診斷標準，年齡介于40～80周歲，性別不限，住院患者。KPS評分≥60，預計能完成2個化療療程及生存期超過4個月。

1.4 排除標準

治療過程中出現并發顱內轉移、肝轉移、心包轉移者；因各種原因無法完成至少2個化療療程者；資料不全，影響療效判定者。

1.5 治療方法

對照組采用單純化療，采用NP方案：NVB（法國皮爾法伯公司，10 mL/瓶，批號：2AQ1066），25～30 mg/m2，d1、d8靜脈滴注；DDP（江蘇豪森藥業，20 mg/瓶，批號：080703）70～80 mg/m2，d1靜脈滴注，需水化。治療組化療方案同對照組，從化療第8天開始服用七葉靈顆粒（組方包括生黃芪、黃精、靈芝、石見穿、七葉一枝花、山慈菇、女貞子等10味中藥。上海蔡同德堂中藥制藥廠，12 g/袋，批號：20080101），口服，每日3次，每次1袋，化療過程中及化療后持續口服七葉靈顆粒至少3年（至觀察結束）。

1.6 觀察指標

1.6.1 化療療效 療效評價依據RECIST 1.1標準[4]，分為完全緩解（CR）：所有靶病灶消失，全部病理性淋巴結（包括靶結節和非靶結節）短徑均＜10 mm；部分緩解（PR）：所有靶病灶的長徑總和縮小30%或以上；疾病進展（PD）：所有靶病灶的長徑總和增加至少20%，且長徑總和增加的絕對值在5 mm以上，或出現新的病灶；疾病穩定（SD）：變化介于PR和PD之間。以CR+PR為有效率（RR）、CR+PR+SD為疾病控制率（DCR）進行兩組化療療效比較。

1.6.2 生存質量 評價標準依據KPS百分評定法，治療后KPS評分上升≥10分為生存質量提高，下降≥10分為生存質量降低，介于兩者之間為穩定。

1.6.3 生存期 化療結束后每2～3個月隨訪1次，直至患者死亡或失訪，分別統計1、2、3年生存率和中位生存期，進行生存期比較。對照組和治療組各失訪2例，失訪患者按末次隨訪時間統計分析。

1.6.4 臨床癥狀體征 治療當天起第0、2、4、6、8周觀察并記錄患者癥狀體征，主要包括咳嗽、咯痰、咯血、胸痛、神疲乏力、氣急、自汗、盜汗、頭暈耳鳴、腰酸腿軟、舌象、脈象等。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》癥狀分級量化表計算癥候積分值，治療后癥狀體征療效標準：顯著改善：積分值降低≥2/3；部分改善：積分值降低≥1/3；無改善：積分值降低＜1/3；惡化：癥狀積分值上升。

1.7 統計學分析

采用SPSS 13.0統計軟件包，根據計數、計量、等級資料的不同，分別采用t檢驗、χ2檢驗等非參數檢驗進行統計分析。Log-rank檢驗、Kaplan-Meier檢驗進行生存期分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組化療療效比較

治療組CR 0例，PR 18例，SD 47例，PD 10例，RR 24%，DCR 86.67%；對照組CR 0例，PR 13例，SD 48例，PD 13例，RR 17.57%，DCR 82.43%。兩組RR及DCR比較其差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 兩組生存質量比較

治療前兩組KPS評分差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，治療組生存質量提高率顯著高于對照組（P＜0.01），生存質量下降率則顯著低于對照組（P＜0.01）。而兩組的生存質量穩定率則差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組生存質量比較 （例）

2.3 兩組生存期比較

治療組1、2、3年生存率均高于對照組，其中3年生存率較對照組差異有統計學意義（P＜0.01）。中位生存期治療組高于對照組，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組生存期比較

2.4 兩組治療后臨床癥狀體征療效比較

治療前兩組患者癥狀體征無明顯差異，治療后治療組顯著改善率明顯高于對照組（P＜0.05），惡化率則顯著低于對照組（P＜0.05）。見表4。治療組在改善神疲乏力、頭暈耳鳴、腰酸腿軟、舌象等因肺氣不足、腎精虧虛所致癥狀方面明顯優于對照組，而對于咳嗽、咯痰、咯血、自汗、盜汗等癥狀的改善兩組無明顯差異。

表4 兩組癥候療效比較 （例）

3 討論

中醫學理論認為，肺癌病機總屬本虛標實，全身為虛，為精氣虧虛，局部為實，為癌毒聚結，且五行金水相生，故臨床治療尤應注重補肺益氣，益腎填精。七葉靈顆粒是在肺癌精氣兩虛理論指導下[5]，臨床驗方“七葉靈方”的基礎上創制而成，其組方包括生黃芪、黃精、靈芝、石見穿、七葉一枝花、山慈菇、女貞子等10味中藥，功能益氣養精，消瘤散結。

對于晚期NSCLC患者，治療的首要目的是改善生存質量和延長生存期。生存期指標早已成為衡量肺癌治療療效的“金標準”。化療是現代醫學最早用于治療腫瘤的方法，但目前由于化療耐藥的出現使患者越來越難以從單純化療中獲益，有報道顯示晚期肺癌單純化療的中位生存期僅8個月[6]。本研究中治療組1年、2年生存率與對照組無顯著性差異，但3年生存率則顯著高于對照組，治療組中位生存期21.6個月，亦明顯高于對照組的13.7個月，具有統計學差異，其內在原因可能與七葉靈顆粒具有逆轉耐藥細胞，抗化療耐藥和誘導腫瘤細胞凋亡等作用有關[7-8]，而在本項臨床試驗中，治療組化療有效率高于對照組，但無統計學差異，這可能與化療僅觀察2個療程，持續時間較短有關。

在研究中發現，化療后治療組生存質量提高的病例數高于對照組，而生存質量下降病例數則低于對照組，且差異均具有統計學意義。而臨床癥狀和體征的比較分析顯示，七葉靈顆粒對肺癌癥候有明顯的改善作用，其中頭暈耳鳴、神疲乏力、腰酸腿軟等癥狀及舌象較對照組有明顯改善。神疲乏力、舌有齒痕等為氣虛證的主要表現，七葉靈顆粒方中黃芪具有補氣、健脾的作用；而頭暈耳鳴、神疲乏力、腰酸腿軟等癥多屬腎精虧虛，髓海失養，方中黃精、女貞子等可補腎填精，故對于精氣兩虛型肺癌患者可有顯著療效。而方中石見穿、七葉一枝花、山慈菇、天花粉等具有清熱解毒、養陰生津的作用，與黃芪、黃精、女貞子等具有補益功用的藥物相輔相成，分別針對肺癌的正虛與邪實的病機施藥。其他一些癥狀體征在本次研究中，治療組與對照組比較無顯著性差異，但總體趨勢優于對照組。從證候積分的研究結果來看，治療組的顯著改善病例數明顯高于對照組，惡化病例數則明顯低于對照組，并且其差異有統計學意義。現代研究結果顯示[9]，益氣養陰法具有抑制腫瘤細胞生長、提高機體免疫功能、促進骨髓造血干細胞的增生、調節機體物質代射等作用，并可減輕放、化療毒副反應，增加放、化療效果，防止復發和轉移，與本研究的結果一致。表明七葉靈顆粒對于改善患者癥狀體征、提高生存質量亦具有顯著療效，可作為肺癌帶瘤患者長期維持治療的理想途徑。

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