不同劑量右美托咪定麻醉對(duì)食管癌根治術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響

張 偉，張加強(qiáng)，孟凡民

(河南省人民醫(yī)院，鄭州450003)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)是手術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥之一，屬于輕度神經(jīng)認(rèn)知功能紊亂，臨床表現(xiàn)為記憶力、注意力、學(xué)習(xí)能力等認(rèn)知功能的改變，但其發(fā)生機(jī)制尚無(wú)定論。文獻(xiàn)報(bào)道，右美托咪定具有減輕缺血再灌注損傷、抗炎、腦保護(hù)等作用［1～3］，且在改善患者術(shù)后認(rèn)知功能方面具有潛在優(yōu)勢(shì)(多集中于對(duì)術(shù)后譫妄等嚴(yán)重器質(zhì)性腦綜合征的觀察)［4，5］，但其對(duì)開(kāi)胸手術(shù)患者術(shù)后POCD有何影響尚無(wú)定論。本研究觀察了不同劑量右美托咪定對(duì)食管癌根治術(shù)患者POCD的影響，并對(duì)其機(jī)制進(jìn)行了分析。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 本研究已獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。擇期全麻下行食管癌根治術(shù)患者60例，ASA分級(jí)Ⅱ或Ⅲ級(jí)，男28例、女30例，年齡45～64歲，體質(zhì)量指數(shù)18～25 kg/m2。病例入選標(biāo)準(zhǔn):無(wú)糖尿病史，術(shù)前心肺功能基本正常，肝腎功能未見(jiàn)異常。排除標(biāo)準(zhǔn):術(shù)前有明確的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或精神心理方面的疾病史;正在服用鎮(zhèn)靜藥物或抗抑郁藥物;嚴(yán)重酗酒;簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表 (MMSE)評(píng)分≥17分;貧血(Hb＜10 g/dL);伴嚴(yán)重的視力或聽(tīng)力障礙。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將60例患者分為右美托咪定1組(D1組)、右美托咪定2組(D2組)及對(duì)照組(C組)各20例，其一般資料及病情具有可比性。

1．2 圍術(shù)期麻醉管理 三組均未使用術(shù)前用藥，入室后常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖、無(wú)創(chuàng)血壓、脈搏氧飽和度，Narcotrend電極貼于前額監(jiān)測(cè)麻醉深度，右肘靜脈行靜脈留置針穿刺置管備術(shù)中采集血樣，右橈動(dòng)脈穿刺置管行有創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè)。靜脈注射丙泊酚1．5～2 mg/kg、順式阿曲庫(kù)銨0．15 ～0．2 mg/kg及芬太尼3～5μg/kg常規(guī)快速誘導(dǎo)插管，纖維支氣管鏡確認(rèn)位置良好。術(shù)中切開(kāi)皮膚即刻，對(duì)照組靜脈輸注生理鹽水20 mL，D1組和D2組分別靜脈輸注右美托咪定0．5、1μg/kg(均用生理鹽水稀釋至20 mL)，輸注時(shí)間均為10 min;其后D1組和D2組分別以右美托咪定0．3、0．5 μg/(kg·h)持續(xù)輸注至術(shù)畢，C 組輸注等量生理鹽水;三組術(shù)中均靜脈輸注丙泊酚維持適宜麻醉深度(D1-E1)，間斷靜脈注射順式阿曲庫(kù)銨及芬太尼。術(shù)中心率＜50次/min者靜脈注射阿托品0．25～0．5 mg，心率 ＞100次/min者靜脈注射艾司洛爾10～20 mg，平均動(dòng)脈壓升高超過(guò)基礎(chǔ)值20%者靜脈注射烏拉地爾15～25 mg，平均動(dòng)脈壓降低超過(guò)基礎(chǔ)值20%者靜脈注射麻黃堿5～10 mg。三組術(shù)中均采用單肺通氣(OLV)隔離技術(shù)，潮氣量為8 mL/kg，吸入氧濃度為100%，吸呼比為1∶2，調(diào)整呼吸頻率維持呼氣末二氧化碳?jí)涸?5～40 mmHg;術(shù)中出現(xiàn)嚴(yán)重低氧血癥(SpO2＜90%的時(shí)間超過(guò)5 min)，經(jīng)纖維支氣管鏡再次確認(rèn)雙腔氣管導(dǎo)管對(duì)位良好且經(jīng)吸痰、呼氣末正壓通氣等措施仍無(wú)改善者，退出本研究，改為雙肺通氣。術(shù)后三組均行靜脈自控鎮(zhèn)痛，藥物配方均為芬太尼1．2 mg+氟比洛芬酯100 mg+托烷司瓊10 mg+生理鹽水稀釋至200 mL。

1．3 觀察指標(biāo) ①血液學(xué)指標(biāo):于麻醉誘導(dǎo)前即刻(T1)、術(shù)畢(T2)、術(shù)后第 1天(T3)、術(shù)后第 7天(T4)采集患者肘靜脈血5 mL，離心提取血清。采用黃嘌呤氧化酶法測(cè)定血清超氧化物歧化酶 (SOD)活性，采用硫代巴比妥酸法測(cè)定丙二醛 (MDA)濃度;采用ELISA法測(cè)定血清IL-6水平、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)濃度。②認(rèn)知功能:由非手術(shù)醫(yī)師分別于術(shù)前24 h(D0)、術(shù)后第1天(D1)、第3天(D3)、第7天(D7)采用MMSE雙盲評(píng)估三組認(rèn)知功能變化，評(píng)估時(shí)間固定為每天下午5點(diǎn)左右，術(shù)后評(píng)分低于術(shù)前1分以上者即診斷為POCD［6］。③其他指標(biāo):OLV時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、丙泊酚用量、術(shù)中出血量。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16．0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析;計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P≤0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組手術(shù)一般情況 C組和D2組各有1例術(shù)中出現(xiàn)嚴(yán)重低氧血癥，退出本研究;其余患者均順利完成手術(shù)，術(shù)中均未輸血，術(shù)后未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。三組OLV時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、丙泊酚用量、術(shù)中出血量等比較均無(wú)顯著差異(P均＞0．05)，見(jiàn)表1。

表1 三組OLV時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、丙泊酚用量、術(shù)中出血量比較± s)

表1 三組OLV時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、丙泊酚用量、術(shù)中出血量比較± s)

組別 n OLV時(shí)間(min)手術(shù)時(shí)間(min)出血量(mL)丙泊酚用量(mg)D1組20 165±27 205±35 290±19 1 410±294 D2組 20 155±36 187±27 305±21 1 385±204 C組20 153±35 191±20 320±20 1 488±343

2．2 兩組血清SOD活性和MDA含量比較 與T1比較，三組T2和T3時(shí)SOD活性降低;D2組T3時(shí)點(diǎn)SOD活性高于其他兩組。與T1比較，三組T2和T3時(shí)MDA含量均升高，D2組T3時(shí)點(diǎn)MDA含量低于其他兩組，詳見(jiàn)表2。

2．3 兩組血清IL-6水平及NSE濃度比較 與T1比較，三組其他時(shí)點(diǎn)IL-6水平均升高，D2組T2和T3時(shí)點(diǎn)低于其他兩組;與T1比較，三組T2、T3時(shí)點(diǎn)NSE濃度均升高，T4時(shí)恢復(fù)至術(shù)前水平，D2組T2、T3時(shí)點(diǎn)低于其他兩組，詳見(jiàn)表3。

2．4 兩組手術(shù)前后MMSE評(píng)分及POCD發(fā)生率比較 與術(shù)前24 h比較，術(shù)后第1天三組MMSE評(píng)分均降低，D2組術(shù)后第1、3天MMSE評(píng)分顯著高于其他兩組(P均＜0．05)，詳見(jiàn)表4。D1組、D2組和C組分別有8、4、10例發(fā)生POCD，D2組發(fā)生率顯著低于D1組和C組(P均＜0．05)。

表2 三組不同時(shí)點(diǎn)SOD活性和MDA含量比較(±s)

表2 三組不同時(shí)點(diǎn)SOD活性和MDA含量比較(±s)

注:與同組T1比較，#P＜0．05;與同時(shí)點(diǎn)D1組和C組比較，*P＜0．05

組別 n SOD(U/mL)MDA(nmol/mL)T1 T2 T3 T4 D1 組 20 428 ±32 398 ±27# 352 ±41# 435 ±35 5．02 ±0．24 6．65 ±0．31# 5．89 ±0．40#T1 T2 T3 T4 4．95 ±0．24 D2 組 19 441 ±43 412 ±36# 407 ±28#* 427 ±27 4．89 ±0．13 6．12 ±0．21# 5．06 ±0．22#* 5．03 ±0．31 C 組 19 432 ±54 405 ±32# 328 ±40# 416 ±42 4．97 ±0．18 6．95 ±0．45# 5．75 ±0．31#5．06 ±0．33

表3 三組不同時(shí)點(diǎn)血清IL-6水平和NSE濃度比較±s)

表3 三組不同時(shí)點(diǎn)血清IL-6水平和NSE濃度比較±s)

注:與同組T1比較，#P＜0．05;與同時(shí)點(diǎn)D1組和C組比較，*P＜0．05

組別 n IL-6(pg/mL)NSE(μg/L)T1 T2 T3 T4 D1 組 20 62 ±10 126 ±27# 214 ±41# 115 ±38# 9．08 ±2．62 19．55 ±3．65#21．52 ±3．45# 9．66 ±2．84 T1 T2 T3 T4#D2 組 19 59 ± 5 95 ±46#* 154 ±24#* 118 ±25# 9．56 ±1．44 12．54 ±3．72#*15．25 ±2．35#*10．58 ±3．55 C 組 19 57 ± 7 141 ±32# 208 ±55# 106 ±42# 10．25 ±2．35 22．48 ±4．95#24．36 ±4．64#10．65 ±3．48

表4 三組不同時(shí)點(diǎn)MMSE評(píng)分比較(分，ˉx±s)

3 討論

臨床實(shí)踐證實(shí)，POCD可導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥增加、住院時(shí)間延長(zhǎng)、生活質(zhì)量下降等。開(kāi)胸手術(shù)創(chuàng)傷大、時(shí)間長(zhǎng)，OLV過(guò)程中易出現(xiàn)低氧血癥，造成通氣血流比值失調(diào)及肺缺血再灌注等生理紊亂，POCD發(fā)生率為26．1%［1］。故對(duì)開(kāi)胸術(shù)患者及時(shí)進(jìn)行POCD干預(yù)及評(píng)估非常重要。評(píng)價(jià)POCD的方法很多，本研究采用 MMSE法，其具有簡(jiǎn)便易行、敏感性(87%)和特異性(82%)均較高等特點(diǎn)［6］，適合對(duì)老年患者進(jìn)行認(rèn)知功能的評(píng)價(jià)。影響POCD發(fā)生的因素很多，如年齡、創(chuàng)傷強(qiáng)度、手術(shù)類型、術(shù)中出血和輸血情況等［7］。本研究三組患者一般情況具有可比性，且均為同一組手術(shù)醫(yī)生的病例，最大程度保證了組間手術(shù)創(chuàng)傷強(qiáng)度、OLV時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、丙泊酚用量、術(shù)中出血量等一致性;術(shù)中均通過(guò)Narcotrend電極監(jiān)測(cè)維持相同麻醉深度，術(shù)中各組生命體征平穩(wěn);MMSE評(píng)分由非手術(shù)醫(yī)師雙盲評(píng)估。故可以認(rèn)為本研究三組觀察指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果不同與右美托咪定使用情況有關(guān)。對(duì)右美托咪定為新型高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、遺忘、抗焦慮等藥理作用。本研究結(jié)果顯示，三組術(shù)后第1天均出現(xiàn)POCD，MMSE評(píng)分在D2組術(shù)后第3天即恢復(fù)至術(shù)前水平，而余兩組均于術(shù)后第7天才恢復(fù)至術(shù)前水平。表明1μg/kg右美托咪定麻醉能促進(jìn)食管癌手術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能恢復(fù)，對(duì)患者術(shù)后整體恢復(fù)有利。

有研究指出，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)激活的NF-κB活性可減少上腹部全麻術(shù)后 POCD的發(fā)生［8］。由此，我們推測(cè)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)水平高低與術(shù)后POCD可能有關(guān)。胸科手術(shù)中OLV所致肺組織缺血再灌注過(guò)程中，可產(chǎn)生大量的氧自由基并可觸發(fā)炎性反應(yīng)。MDA是脂質(zhì)過(guò)氧化物的分解產(chǎn)物，可間接反映機(jī)體脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)程度;SOD為內(nèi)源性自由基清除劑，自由基產(chǎn)生增加時(shí)其消耗增加，可間接反映體內(nèi)自由基產(chǎn)生情況。檢測(cè)SOD活性、MDA含量可間接反映出氧自由基對(duì)細(xì)胞的損傷程度。E-ser等［3］研究表明，在對(duì)兔建立全腦缺血再灌注模型后，右美托咪定可降低MDA及NO含量、升高SOD活性，表明右美托咪定可減輕此過(guò)程發(fā)生的缺血再灌注損傷。Ayoglu等［9］研究表明，右美托咪定可減輕兔蛛網(wǎng)膜下腔出血過(guò)程中發(fā)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)，且與其劑量呈相關(guān)性。本研究結(jié)果表明，三組圍術(shù)期均出現(xiàn)SOD活性降低及MDA含量升高，D2組T3時(shí)點(diǎn)SOD活性顯著高于其他兩組、MDA含量顯著低于其他兩組。表明三組術(shù)中均出現(xiàn)了氧化應(yīng)激損傷，1μg/kg右美托咪定麻醉可減輕此類氧化應(yīng)激損傷，對(duì)改善POCD可能具有一定價(jià)值。

IL-6是一種主要的急性相反應(yīng)促炎因子，是組織損傷的早期敏感指標(biāo)，參與炎癥反應(yīng)，其水平高低可反映組織損傷的程度［10］。近年來(lái)研究表明，圍術(shù)期POCD的發(fā)生與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。Watkins等［11］研究結(jié)果表明，冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后1周出現(xiàn)POCD的患者體內(nèi)IL-6的水平顯著升高;Ramlawi等［12］調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IL-6表達(dá)水平與3 298名中風(fēng)患者認(rèn)知功能總體評(píng)估相關(guān)。右美托咪定可抑制膿毒癥患者及內(nèi)毒素大鼠炎癥反應(yīng)過(guò)程中IL-6水平升高［13，14］，機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)單核細(xì)胞核和巨噬細(xì)胞膜上的Toll樣受體4抑制IL-6生成［15］。本研究結(jié)果表明，三組圍術(shù)期均出現(xiàn)血清IL-6水平升高，但D2組較其余兩組炎癥反升高幅度低。表明1μg/kg右美托咪定具有顯著抗炎作用。NSE是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所特有的一種酸性蛋白酶，正常情況下在外周血中含量很低，神經(jīng)元受到缺氧、缺血刺激后其細(xì)胞膜完整性遭到破壞，NSE便從細(xì)胞內(nèi)釋放出來(lái)，進(jìn)而通過(guò)血腦屏障釋放入血。本研究結(jié)果表明，三組圍術(shù)期血清NSE濃度均升高，直至術(shù)后第7天恢復(fù)正常;D2組T2、T3時(shí)點(diǎn)血清NSE濃度顯著低于其他兩組。表明圍術(shù)期出現(xiàn)了可逆的腦損傷過(guò)程，NSE濃度變化與MMSE臨床評(píng)價(jià)具有一致性，對(duì)診斷患者POCD具有參考價(jià)值;1μg/kg右美托咪定可減輕圍術(shù)期腦損傷，對(duì)圍術(shù)期腦保護(hù)及認(rèn)知功能的保護(hù)具有一定價(jià)值。值得注意的是，本研究樣本量偏小，僅采用MMSE一種方法進(jìn)行POCD的評(píng)價(jià)，缺乏穩(wěn)定性，且容易出現(xiàn)實(shí)踐性效應(yīng);以后尚需大樣本、多中心、多種評(píng)測(cè)方法聯(lián)合應(yīng)用對(duì)此類患者進(jìn)行POCD的評(píng)價(jià)。

綜上所述，1μg/kg右美托咪定麻醉可改善食管癌根治術(shù)患者圍術(shù)期認(rèn)知功能，其機(jī)制可能與降低氧化應(yīng)激損傷及炎癥水平有關(guān)。

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