志在轉化醫學領域前行的人
——記NCATS領軍人物克里斯托弗·奧斯汀

李升偉/編譯

志在轉化醫學領域前行的人
——記NCATS領軍人物克里斯托弗·奧斯汀

李升偉/編譯

作為美國國立衛生研究院（NIH）所屬的引人注目的新的轉化醫學研究中心主任，奧斯汀必須證明，他可以強力啟動一種曲折的藥物發現過程

● 2011年12月，美國國立衛生研究院（NIH）宣布成立國家轉化科學促進中心（NCATS），旨在加速將實驗室的發現轉化成臨床應用。通過與監管機構、學術與非營利機構、私營企業的合作，NCATS將識別和克服那些阻礙有效新療法開發的障礙，為研究人員提供大規模、高通量篩選所需的分子文庫，鼓勵和加速罕見病與被忽視疾病的新藥開發，包括以彌補干預療法開發中存在的鴻溝。

轉化醫學之路是崎嶇的，美國國家轉化科學促進中心的路也是不平坦的。至少，該中心主任克里斯托弗·奧斯?。–hristopher Austin）是這樣認為的。他說，轉化醫學與眾不同的是，它將集中克服通向藥物研發道路上的種種障礙，從不成熟的毒理學方法到不盡如人意的臨床試驗新成員的招募，而不僅僅是真實地生產出藥物來。在這樣的一個時代，即超過95%的藥物候選物以失敗告終，一種新藥的研發成功往往需要13年或超過十億美元的投入，“國家轉化科學促進中心不得不集中精力對這種過程進行完善，而且這種完善是呈對數關系的，”奧斯汀說，“你不能用強力的方式做這件事情，你必須以一種不同的方式進行，你必須推動技術的發展。”

奧斯汀的支持者稱，如果有誰被選中來完成這項工作的話，那就是他。波士頓市哈佛醫學院的臨床與轉化科學中心主任李·納德勒（Lee Nadler）說：“這個家伙兼具了臨床、產業界和科技界的歷練，如果要我來挑選一個四分衛、也就是進攻組織者的話，奧斯汀就是我想選擇的四分衛?！痹撝行氖怯蒒CATS資助的。但是，不論是四分衛還是球隊領隊，奧斯汀現在不得不為他的新工作做出些成績來。納德勒稱，他所面臨的最大風險在于 “能否在12至24個月里拿出實實在在的東西來。每個人都在關注著他?！?/p>

所有時間幾乎都泡在實驗室

早在1989年，奧斯汀就親身體驗到了醫學的悲劇性缺陷。當時他是波士頓麻省總醫院的一位神經科住院醫生，在一個急救電話之后，一輛救護車拉來了一位患晚期肌萎縮性側索硬化（ALS）的中年人，這是一種緩慢侵蝕肌肉功能而大腦完好無損的疾病。這類病人通常在他們的呼吸肌喪失功能的情況下死去。

病人在醫護人員的救護下蘇醒了。當病人提出不再“復活”的請求要求關閉呼吸機，并吵鬧著為什么他沒有被允許在家中死去。亦或是出于溝通上的差錯，在病人家屬的看護下，奧斯汀竟神指鬼猜般地執行了，病人在三個小時內慢慢地死去了。最后，當心臟監測儀的信號變成一條直線時，病人的膚色變成了青藍色。奧斯汀回憶說：“這幾個小時對我來說，如坐針氈，就如同被釘在十字架上那樣的痛苦。我喃喃地說‘我不能這樣做，應該還有更好的辦法的。 ’”

在感到自己應該更多地做些什么之后，奧斯汀開始在哈佛醫學院遺傳學家康妮·塞普科（Connie Cepko）實驗室進行他的博士后研究。在那里，他一頭扎進了發育神經病學的研究之中，使用新的示蹤技術來分析神經祖細胞在芽生的小鼠皮質中的遷移情況。

“他是那種真正充滿動力的人，他絕對熱愛科學研究?！比湛普f。她回憶起當奧斯汀的妻子在布里格姆婦科醫院分娩他們第一個孩子時的情景，“我進入實驗室后發現，奧斯汀正坐在他的實驗臺前，手里還拿著他的移液槍。我對他說‘奧斯汀，難道你沒有想到去產房看看你的夫人和小寶寶嗎？’他說，‘還有兩三個小時呢?！?/p>

盡管幾乎所有的時間都“泡在了實驗室中”，奧斯汀從沒有耽誤過去看他的病人。有一段時期，他在非洲國家斯威士蘭的鄉村醫院度過了一段寂寞的醫生生活。盡管在塞普科實驗室所做的實驗很出色，但是，實驗與臨床應用之間的距離越來越折磨著他?！斑@其中的鴻溝是巨大的?！眾W斯汀說。1995年，默克制藥公司研究總監愛德華·斯科爾尼克（Edward Scolnick）做客哈佛時，宣稱默克正在啟動一項遺傳學研究項目，意在重新定義藥物研發的模式，奧斯汀隨即申請加入這一項目的研究。

幽默感強與人合作“著有成效”

接下來的七年間，奧斯汀在賓夕法尼亞州西點市的默克實驗室度過——通過使用當時正在開始測序的人類基因組計劃產生的基因序列尋找治療精神分裂癥、雙極情感性精神病和阿爾茨海默氏癥的靶物。奧斯汀的藥物靶物的鑒定技能是“值得尊敬的”，默克公司的高級副總裁湯姆·凱斯基（Tom Caskey）說，盡管他“從來沒有真正做過”下游的藥物研發工作。

奧斯汀還真實地感受到藥物研發中令人沮喪的一面：他對阿爾茨海默氏癥靶物γ分泌酶的重要研究工作——默克化合物——幾年前由于它們的副作用而被公司放棄。最后，奧斯汀無法忍受在大型制藥公司工作的巨大壓力——他需要為他研究的阿爾茨海默氏癥這一罕見疾病的治療藥物謀取利潤，這是一件痛苦的事情。

正在人生的十字路口之際，他遇到了時任美國國立衛生研究院（NIH）所屬的人類基因組研究所所長弗朗西斯·柯林斯(Francis Collins)。2002年8月，當奧斯汀在NIH做完一個學術報告后，柯林斯告訴他 “‘來這里吧，幫助我們分析基因組能夠做些什么’，他當時這樣對我說?！眾W斯汀回憶說。11月，奧斯汀正式就職，成為柯林斯在轉化醫學研究方面的資深顧問。

奧斯汀早期的研究計劃是創辦分子文庫項目（MLP），這是一個多中心科學項目，主要鑒定科學家用來尋找潛在藥物靶物的小分子——有時它們還會形成藥物本身的基礎。對于在NIH內對化學分子進行篩查和改構工作，部分NIH官員認為其成效很有限。然而，具有商業經歷的奧斯汀卻在一個不同的層面上思考這個問題，他跑了不少商店，了解不同價位的高通量機器人系統，最后與位于圣地亞哥的一家生物技術企業――Kalypsys公司——簽訂了購買合同。

正如NIH的“YouTube”視頻所宣稱的那樣，這使得奧斯汀“果斷地進入了以前從沒有機器人進入的領域”。在五天時間里，該系統可以篩查七種濃度的液體，每種包含40萬種化合物，以此檢測涉及到的一系列疾病的不同基因、蛋白質或細胞通路的活性。不久，這套機器人系統此續迎來一組組的參觀者，他們急切地想要知道奧斯汀的技術進展。

奧斯汀的支持者稱，在NIH，他不是一個學究氣很濃的學者，而是用自己的行動證明了在與他人合作中的“著有成效”，不論是與學術界、產業高管還是咄咄逼人的辯護律師。由NCATS資助的賓夕法尼亞大學轉化醫學和治療學研究所所長加勒特·菲茨杰拉德（Garret FitzGerald）說：“奧斯汀極具幽默感，這是上帝賦予他的東西?！苯衲?月，在舊金山J.P.摩根醫療會議中心演講時，奧斯汀被問及他是否是一位歌劇演唱者，如果是的話，他能否為聽眾們演唱一個高音C調?！笆堑?，我對這兩個問題的回答都是肯定的！”隨后，他自豪地高歌了一曲。

圖為用來模擬人類組織以篩查藥物毒理效果的芯片

在破壞規則指責中艱難起步

2009年，奧斯汀發起了一個“罕見和受忽視疾病的治療學”研究項目，即NIH與一些公司、非營利組織和學術界合作，試圖對一些受忽視疾病來說大有前途的臨床檢測化合物進行研究，其中包括了一些來自MLP的化合物。據奧斯汀說，這一項目現在已作為NCATS工作的一部分，并證明了其物有所值——在過去的15個月中，已有四種化合物進入了臨床試驗，包括今年1月啟動的將環糊精應用于一種稱為尼曼－皮克病三型的罕見的、致命的膽固醇代謝疾病。

2010年12月，院長柯林斯宣布對NIH部門進行調整以組建轉化醫學中心的設想，并希望在一年之內完成（這在傳統的政府架構中屬于一種突飛猛進的速度）。重組意味著NIH下屬的國立研究分支的解體或重新進行資源配置，后者掌管著轉化醫學重大投資或與基礎研究相關的眾多資源。

2011年1月，《紐約時報》在頭版聲稱，NIH“已經決定啟動一個十億美元的政府藥物研發中心以此推進新藥的研發速度”，而且，為了實現這個目標，柯林斯情愿“吃掉”NIH的其他一些部門。這無疑引來了軒然大波，國會的共和黨人、制藥業的經理人和受NIH資助的基礎研究人員，紛紛指責NIH破壞了游戲規則，忽視了私營藥企的存在和其基礎研究的托管責任，自以為是地認為NIH可以在藥企失敗的領域取得成功。

最具殺傷力的指責或許來自默克公司前首席執行官羅伊·瓦格羅斯（Roy Vagelos）在去年三月的一次國會聽證會上的發言，“聽眾中有哪位相信NCATS將要做的事情中，有哪一件事是產業界認為重大而他們卻沒有在做呢？”他問道，“NCATS的想法是不可思議的。如果你相信他們的話，你就是相信了妖魔的話?！?/p>

對于各種指責，柯林斯毫不猶豫地為NCATS的使命進行了辯護：NCATS將與產業界形成 “互補而不是競爭”的關系，通過解決藥物研發技術中存在的辣手問題，以此快步進入人們關注的臨床之路?？铝炙贡ＷC，新組建的NCATS不會“吃掉”NIH的基礎科學的經費。最后，國會在2011年的最后期限里開始資助NCATS的運作，同時對NCATS主任的任命花費了九個月的時間。其間，至少有另外一位候選人申請了這一職位。然而，奧斯汀最終成為了領導這個中心的人選。納德勒說：“柯林斯非常喜歡這個家伙?！?/p>

在最近一次采訪中，奧斯汀對目前批評他們的“妖魔論”進行了反擊。他說，在NCATS將要做的工作清單中，“有沒有藥企沒有想到要做的事情呢？可能有，但從更大程度上來說，沒有。”他又說，“那不是正確的答案。正確的答案是：他們在……一種營利組織的限制下能夠做什么呢？有些事情，即使你想做你也無法去做?！?/p>

欲建一個系統性的全國網絡

為了強調NCATS與產業界的不同，奧斯汀一直都在向人們展示NCATS的一個新項目，即向受NIH資助的科學家提供58種侯選藥物，這些藥物經過了人體檢測但被大型藥企出于商業上的原因而放棄，或者這些藥物公司對其檢測后發現沒有什么效果抑或條件受限等。這一項目的目標是將那些候選物移作他用，目前已經成為NCATS的旗艦項目。

奧斯汀還喜歡談論NCATS的一項舉措，即出資攻克新藥研發中最大的障礙之一：當一種化合物很好地進入研發過程時卻發現它有毒副作用?！斑@是一個經典的問題，NCATS將一直進行下去?！彼f。

在某種程度上說，奧斯汀的解決方案是由NCATS與美國國防部高級研究計劃局 （DARPA）和美國食品藥品管理局（FDA）合作完成的項目，將十種人類組織，從心臟到大腦和胃等組織，置于一個芯片上，用來快速有效地篩查潛在的藥物毒副作用。 另一個毒性研究項目是 “Tox21”， 它是由NCATS、NIH所屬的國立環境健康科學研究所（NIEHS）的國家毒理學項目，與美國環境保護部（DEP）合作完成，始于2011年12月，即篩查1萬種環境化學物和已審批藥物與每種已知的人體信號轉導通路的作用情況，以鑒別哪些分子可能有毒性作用。

在一個更長的時期內，奧斯汀的主要目標之一是發現一種更好的模式來支撐NCATS最大的項目：4.61億美元的臨床與轉化科學基金（CTSAs），資助大約60個獨立運作的轉化醫學中心。基金的目標在于培訓下一代的轉化醫學研究人員，從發現包括藥物靶標到回答類似的醫療服務問題，即無癥狀的女性是否真正需要常規的手工骨盆檢查？

從去年九月以來，奧斯汀已經參觀了九個CTSA中心，他還計劃參觀六個或更多的中心，與研究組長和小組成員們進行交談。在鼓勵這些中心工作的同時，他說，到目前為止他們大部分運作“沒有得到NIH的具體指導，運作方式似是支離破碎或不協調的”。奧斯汀想要看到的是一種2.0版本的CTSA，即致力于這個聯盟解決一些重要問題，包括臨床試驗新成員的招募、更好的生物學標記物的研發和電子醫學檔案在研究中的理性應用。奧斯汀稱，最好的解決方案是“組建一個集中解決這些系統性問題的全國性網絡”。

自創辦NCATS以來，奧斯汀就沒有在一部歌劇中演唱過，這多少成為他目前生活中的一個缺憾。他說：“當我擔任這個職位的時候，我收到的賀卡中不止一封這樣寫道，‘現在你真的需要做一些音樂的事情，因為這是你唯一能夠使自己保持理智的方式?！?/p>

要做到這一點，說起來容易做起來難，韋溫特歌劇院已經在經濟危機期間關閉了，而奧斯汀每個工作日的工作時間又長達12至15小時。但他仍然將這項愛好視作他職業生涯中一個不可或缺的部分。

“如果你理解了NCATS正在試圖做的事情，以及我最初為什么進入醫學事業，你就會試著去理解人類的生存狀態。從根本上來講，那也正是歌劇試圖去探索的東西。是什么使人們聆聽呢？而且，有時候，你應該學會如何去關注它。”

[資料來源：Nature][責任編輯：則 鳴]

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