托吡酯與硫必利治療兒童多發性抽動癥的對比分析

姚擁華 陳 玲 許錦平 白海濤*

（廈門大學附屬第一醫院兒科，福建 廈門 361003）

托吡酯與硫必利治療兒童多發性抽動癥的對比分析

姚擁華 陳 玲 許錦平 白海濤*

（廈門大學附屬第一醫院兒科，福建 廈門 361003）

目的 對比分析托吡酯治療兒童多發性抽動癥（TS）的臨床療效及安全性。方法 選擇符合DSM-Ⅳ-TR診斷標準的多發性抽動癥70例，隨機分為托吡酯組、硫必利組。托吡酯組采用托吡酯劑量每日2～3mg/kg；硫必利組采用硫必利劑量50～150mg/次，每日2次，維持劑量50～150mg/d。以抽動發作減少次數作為評定療效，對比分析兩組不良反應發生率。結果 托吡酯組有效率為85.7%(36/42)，硫必利組有效率為82.1%(23/28)。兩組療效比較差異無顯著性(χ2=0.0045，P＝0.9466)。托吡酯組總的不良反應發生率35.7%，輕度不良反應(33.3%)，中度不良反應發生率2.4%；硫必利組總的不良反應發生率60.7%，輕度不良反應（35.7%）中重度不良反應發生率25%。兩組不良反應比較有顯著差異(χ2=4.2311，P＝0.0397)。結論 托吡酯與硫必利治療TS同樣有效，不良反應托吡酯與硫必利相比明顯少而輕。

托吡酯；硫必利；兒童多發性抽動癥

抽動障礙（tic disorders，TD）由是指從兒童和青少年時期起病，以運動抽動（motor tics）和（或）發聲抽動（vocal tics）為特征的神經精神疾病。臨床上主要表現為不自主、反復、快速、無目的的一個或多個部位肌肉運動性或發聲性抽動，可伴有諸多行為問題[1]。TD分為短暫性TD、慢性TD和Tourette綜合征（TS）三種類型。TS又稱多發性抽動癥（multiple tics），是TD中病情相對較重的一型，指既表現有運動抽動，也兼有發聲抽動，但運動抽動和發聲抽動不一定同時出現，病程在一年以上[2]。近年來，TS的發病率有明顯增加的趨勢[3]，但傳統的治療藥物多巴胺D2受體阻滯如硫必利、氟哌啶醇等不良反應大，發生動作減慢，木僵，肌強直等錐體外系反應明顯，許多兒童因服藥依從性差而中斷治療。在Jankovic等[4]的一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，托吡酯作為新型抗癲癇藥物，治療中、重度多發性抽動癥是有效的且不良反應小，以納差、嗜睡輕度不良反應為主。從2008年12月至2011年12月，我們對70例臨床表現較明顯的TS分別采用托吡酯和硫必利進行觀察治療。現將治療情況和結果分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2008年12月至2011年12月，我院門診70例TS患者，符合以下條件：①符合DSM-Ⅳ-TR診斷標準[5]；②經神經系統（MRI、CT、EEG）及血常規、生化、血沉、抗“O’等檢查排除風濕性舞蹈病、肝豆狀核變性、癲癎肌陣攣發作、藥源性不自主抽動和其他錐體外系病變；③治療前無用藥史；④患兒家長對使用托吡酯、硫必利治療知情。隨機將患兒分成兩組病例。托吡酯組42例，其中男26例，女16例；年齡5～15歲，平均9.3歲，5歲～ 2例，6歲～ 9例，8歲～ 8例，10歲～16例，12～15歲7例。硫必利組28例，其中男18例，女10例；年齡5～14歲，5歲～ 1例，6歲～ 5例，8歲～ 6例，10歲～ 11例，12～14歲5例。兩組間年齡、性別、病程差異均無顯著性（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法及評定

托吡酯組全部采用托吡酯（妥泰）（西安楊森制藥有限公司產品）治療，25mg/片。從每日0.5mg/kg開始，每周加量0.5mg/kg，目標劑量每日2～3mg/kg；對照組采用硫必利，從50mg/次開始，每日2次，根據抽動發作情況可加量至150mg/次，每日2次，癥狀控制后改維持劑量50～150mg/d，分成兩次服用。觀察療程為12周，治療期間每月1次門診隨診，了解療效，用藥劑量及藥物不良反應。

療效評定標準[6]依據抽動控制情況評定療效。包括：臨床癥狀消失，即抽動完全控制；明顯好轉：抽動減少＞75%，但＜100%；好轉：抽動減少＞50%，但≤75%。無效：抽動減少＞25%，但≤50%。

不良反應評定：輕度——癥狀輕，服藥一段時間漸消失，無需處理；中度——有明顯癥狀，需給予減量或減慢加量后好轉；重度——癥狀突出不能耐受，需停藥。

1.3 統計學處理

組間比較采用計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為有顯著性差異。

2 結 果

2.1 托吡酯組與硫必利組療效對比

托吡酯組42例，有效36例，無效6例（表1），總有效率為85.7%（36/42），平均控制劑量為每天2～3mg/kg。硫必利組有效23例，無效5例，總有效率為總有效率為82.1%（23/28）。兩組療效比較差異無顯著性（χ2=0.0045，P＝0.9466）。

2.2 不良反應

托吡酯組出現不良反應有15例，無不良反應27例，不良反應發生率35.7%，輕度不良反應（33.3%）以納差、嗜睡、注意力不集中等為主要表現，出現1例中度不良反應（2.4%），反應遲鈍，給予減量后好轉。硫必利組出現不良反應有17例，無不良反應11例，不良反應發生率60.7%，輕度不良反應（35.7%）以嗜睡、體質量增加等表現為主，中重度不良反應（25%）以動作減慢，木僵，肌強直等錐體外系反應為主要表現。托吡酯組不良反應較硫必利組少（χ2=4.2311，P＝0.0397）。見表2。

表1 托吡酯組與硫必利組療效比較[n（%）]

表2 托吡酯組和硫必利組不良反應比較[n（%）]

3 討 論

兒童多發性抽動癥屬于一種慢性神經精神障礙，是一種以運動、言語和抽搐為特點的一組臨床綜合征，是兒童時期最常見的一種行為異常，患病率0.1%～0.5%左右，男孩較女孩多見。大約半數TS伴有一種或一種以上心理行為障礙[2]，如包括注意缺陷多動障礙（ADHD）、學習困難（LD）、強迫障礙（OCD）、睡眠障礙（SD）、情緒障礙（ED）、自傷行為（SIB）以及品行障礙等，嚴重影響的學習、社會適應能力、個性及心理品質的健康發展?，F今此疾病的發生原因還沒有研究清楚，多數學者認為TS具有明顯的遺傳傾向外，還可能與神經遞質失衡因素、病理因素、精神心理因素或環境因素等有關[7]。有些學者認為TS是由于紋狀體多巴胺（DA）活動過度或突觸后DR超能所致，其發病可能與大腦神經遞質功能GABA能投射的直接和間接通路均減少，結果增加了谷氨酸能對大腦皮層的興奮導致的不適當的行為異常[8]。常規使用藥物主要是多巴胺D2受體阻滯劑，常用藥物主要有氟哌啶醇（證據級別Ⅲb級）、硫必利（證據級別Ⅲb級）等，被認為對抽動障礙治療有顯著療效，可作為抽動障礙治療的一線藥物；但部分兒童在服藥過程中，容易出現錐體外系癥狀及記憶障礙、反應遲鈍、動作緩慢等，以及體質量增加及增加代謝綜合征的風險，抽動癥患者大多處于學習階段的兒童和青少年，隨著硫必利用量的增加，不良反應會明顯增多，然而由于其明顯的不良反應，給患兒及家長帶來嚴重的精神心理負擔，也是大部分患者中斷服藥的主要原因。托吡酯（妥泰）是一個由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物，具備多種抗癲癇機制，有獨特、高效的抗癲癇作用[9]。其主要作用機制包括阻斷電壓依賴鈉通道，減少癇性放電；增強GABA-α受體作用，起GABA能神經遞質抑制效應；阻斷鈣離子通道等，從而抑制興奮性氨基酸的作用，產生神經保護作用[10]。托吡酯可能還具有神經營養作用和減輕TS患兒心理應激反應的作用。因此它具有治療抽動癥的藥理基礎。本文通過12周連續治療，觀察托吡酯與硫必利治療兒童抽動癥的臨床療效和不良反應的比較研究，表明托吡酯和硫必利的臨床療效相似，但硫必利引起的嗜睡、體質量增加及動作減慢，木僵，肌強直等錐體外系反應，患兒常常不能耐受。托吡酯作為單一治療，總有效率為85.7%，在使用劑量上的減少2～3mg/kg，低于癲癇治療劑量），使在癲癇治療過程中所發生的不良反應少而輕，以納差、嗜睡、注意力不集中等為主，不良反應少且較輕，且多在用藥初期和藥物加量時出現，患兒和家長可以耐受，對學習和生活影響不大，說明托吡酯治療兒童抽動癥比硫必利治療兒童抽動癥具有優越性。目前我們使用托吡酯治療的樣本小，時間短，遠期療效有待進一步隨訪和觀察。TS是一種慢性疾病，病程長，在治療過程中，癥狀緩解之后?？捎捎趦纫蛐曰蛲庖蛐缘挠绊懚拱Y狀復發或波動，可以結合行為干預治療如習慣反轉治療、暴露并預防應激，中醫及針灸治療等綜合治療，進一步提高遠期療效。

[1] Jankovic J,Kurlan R. Tourette syndrome: evolving concepts[J]. Mov Disord,2011,26(6):1149-1156.

[2] Tamara P.Tourette syndrome and other tic disorders of childhood[J].Handb Clin Neurol,2013,112(5):853-856.

[3] 徐鑫,林忠東,胡穎,等.兒童抽動障礙82例分析[J].中國實用醫藥,2010,5(18) : 56-57.

[4] Jankovic J,Jimenez-Shahed J,Brown LW.Arandomized,doubleblind,placebo-controlled study of topiramate in thetreatment of tourette syndrome[J].Neurol Neurosurg Psychiatry,2010,81(1):70-73.

[5] Kurlan R.Handbook of Tourette’s Syndrome and Related Tic and Behavioral Disorders[M].2nd ed.New York: Maecel Dekker,2005:155-171.

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The Comparison of Topiramate and Tiapride in Treating the Children of Tourette Syndrome

YAO Yong-hua, CHEN Ling, XU Jin-ping, BAI Hai-tao*
(Department of Pediatrics, First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen 361003, China)

Objective To assess and compare the effectiveness and safety of topiramate and tiapride for Tourette's syndrome (TS) in children. Methods 70 cases with tourette syndrome consistented with DSM-Ⅳ-TRTS diagnostic criteria were divided at random into topiramate and tiapride group. Cases in topiramate group treated with the dose of topiramate were 2-3mg/(kg·d). Cases in the control group were treated with tiapride, 50-150 mg, twice a day, and maintenance dose 50-150 mg/d. The reduction in the number of attachment was recorded to measure curative effect,the adverse reaction was evaluated. Results There was no difference in curative effect between topiramate group (85.7%,36/42) and tiapride group (82.1%,23/28). But there were some significant differences between two groups on adverse reactions (χ2=4.2311,P=0.0397). The adverse reaction in topiramate group was 35.7%, which iinclude mild 33.3% and moderately severe 2.4%. The adverse reaction in tiapride group was 60.7%, which iinclude mild 35.7% and moderately severe 25%. Conclusion Topiramate and tiapride show significant effects, but topiramate to treat tourette syndrome was mild adverse reactions.

Topiramate; Tiapride; Tourette's syndrome

R74

B

1671-8194（2013）29-0016-02

*通訊作者: