藥物基因組學(xué)在預(yù)防藥物不良反應(yīng)中的應(yīng)用

段虹飛 李巧艷 馬愛玲 張海峰 王 漪* 馬永成 趙寧民*

（河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450003）

藥物基因組學(xué)在預(yù)防藥物不良反應(yīng)中的應(yīng)用

段虹飛 李巧艷 馬愛玲 張海峰 王 漪* 馬永成 趙寧民*

（河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450003）

藥物不良反應(yīng)是臨床藥物治療的一個(gè)難題，目前已成為危害人類健康的重要公共衛(wèi)生問題，如何合理用藥避免藥物不良反應(yīng)具有重要意義。隨著人類基因組計(jì)劃的完成和藥物遺傳靶標(biāo)的不斷發(fā)現(xiàn)，藥物基因組學(xué)已成為研究藥物不良反應(yīng)的一個(gè)全新領(lǐng)域，本文主要闡述遺傳因素與藥物不良反應(yīng)的關(guān)系

藥物不良反應(yīng)；合理用藥；藥物基因組學(xué)

藥物在發(fā)揮治療作用的同時(shí)，也存在著不良反應(yīng)。不同藥物其不良反應(yīng)的發(fā)生頻率及嚴(yán)重程度不同，較為常見的輕微不良反應(yīng)有惡心，頭痛等，罕見但嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件有過敏性休克、肝功能衰竭、癌癥等。藥物不良反應(yīng)按病因分為A型不良反應(yīng)和B型不良反應(yīng)[1]。A型反應(yīng)又稱之為劑量相關(guān)的不良反應(yīng)（dose-related adverse reactions），是藥理作用增強(qiáng)所致，可預(yù)見，發(fā)生率高而病死率低，通常在Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)。藥物的毒性作用、不良反應(yīng)等屬于A型不良反應(yīng)。B型反應(yīng)又稱之為劑量不相關(guān)的不良反應(yīng)（nondose-related adverse reactions），和正常藥理作用無關(guān)，難以預(yù)見，發(fā)生率低但病死率高。特異質(zhì)反應(yīng)和藥物變態(tài)反應(yīng)都屬于B型反應(yīng)。

近年來，隨著藥物基因組學(xué)研究的不斷深入，引起藥物反應(yīng)個(gè)體差異的相關(guān)基因不斷被發(fā)現(xiàn)和證實(shí)，不良反應(yīng)與基因多態(tài)性密切相關(guān)[2]。藥物代謝酶、受體、免疫系統(tǒng)以及其他藥物靶點(diǎn)的基因多態(tài)性對藥物不良反應(yīng)的發(fā)生具有重要影響。本文綜述了近年來國內(nèi)外針對基因多態(tài)性與藥品不良反應(yīng)的研究進(jìn)展，對基因多態(tài)性引起藥物不良反應(yīng)的機(jī)制進(jìn)行了總結(jié)，為提高藥物治療效果，減少患者開支，預(yù)防嚴(yán)重不良事件的發(fā)生提供借鑒和參考。

1 基因多態(tài)性引起藥物不良反應(yīng)的機(jī)制

1.1 藥物代謝酶

體內(nèi)藥物代謝分為Ⅰ相代謝反應(yīng)和Ⅱ相代謝反應(yīng)，參與Ⅰ相代謝反應(yīng)的酶主要是細(xì)胞色素P450家族，其中研究較多的有CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4和CYP3A5等。編碼這些代謝酶的基因多態(tài)性能顯著影響酶活性，進(jìn)而影響藥物在體內(nèi)的代謝過程（表1）。

表1 藥物代謝酶的基因多態(tài)性與藥物不良反應(yīng)[3]

1.2 受體

藥物受體基因的多態(tài)性與藥物作用的個(gè)體化差異密切相關(guān)。目前，對于藥物受體的多態(tài)性與藥物不良反應(yīng)之間的研究，主要集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如5-羥色胺能（5-HT）、多巴胺能、組胺能、腎上腺素能信號通路系統(tǒng)等。G蛋白偶聯(lián)受體是最重要的藥物受體，它的種類很多。β2腎上腺素受體是典型的G蛋白耦聯(lián)受體，由413個(gè)氨基酸組成，具有7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，包括3個(gè)細(xì)胞外環(huán)，3個(gè)細(xì)胞內(nèi)環(huán)，1個(gè)羧基端和1個(gè)氨基端。β2腎上腺素受體的功能受三種多態(tài)性類型（Arg16Gly、Gln27Glu、Thr164Ile）影響。例如，具有16Gly多態(tài)性的哮喘患者，比具有16Arg的患者對支氣管擴(kuò)張藥沙丁胺醇介導(dǎo)的受體下調(diào)脫敏感增加[4]。

1.3 免疫系統(tǒng)

受免疫系統(tǒng)也與藥物不良反應(yīng)密切相關(guān)，人類白細(xì)胞抗原復(fù)合物（HLA）[5]的編碼基因也具有明顯多態(tài)性，其與藥物不良反應(yīng)關(guān)系見表2。

表2 HLA基因多態(tài)性引起的部分藥物不良反應(yīng)

2 前景與展望

迄今為止，基因多態(tài)性與大多數(shù)藥物不良反應(yīng)之間的對應(yīng)關(guān)系還有待于進(jìn)一步研究。人體對藥物反應(yīng)的差異受多種因素的影響，除了遺傳因素，還與健康狀況、飲食、性別、年齡及外界環(huán)境等因素有關(guān)。此外，臨床上普遍采用的聯(lián)合給藥也使藥物不良反應(yīng)的產(chǎn)生機(jī)制更為復(fù)雜。因此，藥物基因組學(xué)知識與臨床應(yīng)用的有效結(jié)合仍舊是臨床藥師及醫(yī)師面臨的難題。

[1] Rawlins MD,Thompson JW.Mechanisms of adverse drug reactions[M].Oxford:Oxford University Press,1991:18-45.

[2] Clark DW,Donnelly E,Coulter DM,et al.Linking Pharmacovigilance with pharmacogenetics [J].Drug Saf,2004,27 (15):1171-1184.

[3] Pirmohamed M,Park BK.Genetic susceptibility to adverse drug reactions[J].Trends Pharmacol Sci,22(6):298-305.

[4] Ward SA,Walle T,Walle UK,et al.Propranolol’s metabolism is determined by both mephenytoin and debrisoquine hydroxylase activeties[J].Clin Pharmacol Ther,1989,45(1):72-79.

[5] Phillips EJ,Mallal SA.HLA and drug-induced toxicity[J].Curr Opin Mol Ther,2009,11(3):231-242.

R969.3

A

1671-8194（2013）29-0037-02

*通訊作者:E-mail: znm188@188.com