抗菌藥物結晶性頭孢噻呋游離酸最新研究進展

宋福杰，劉明春，符 特，焦 陽，姜喜平

（1.羅定職業技術學院，廣東 羅定 527200；2.沈陽農業大學 畜牧獸醫學院；3.沈陽市獸藥飼料監察所）

抗菌藥物結晶性頭孢噻呋游離酸最新研究進展

宋福杰1，劉明春2，符 特1，焦 陽3，姜喜平1

（1.羅定職業技術學院，廣東 羅定 527200；2.沈陽農業大學 畜牧獸醫學院；3.沈陽市獸藥飼料監察所）

頭孢噻呋作為第三代頭孢菌素的代表藥物因其廣譜抗菌效果被廣泛使用，頭孢噻呋鈉具有藥效持久的特點，它在動物體內可與蛋白質進行可逆性結合，形成殺菌力庫存，并且頭孢噻呋分子結構穩定，不易產生抗藥性或交叉抗藥性，而被廣泛的應用在獸醫臨床上.美國瑞輝公司推出了頭孢噻呋新劑型：Excede，即結晶性頭孢噻呋游離酸（ceftiofur crystalline free acid,簡寫CCFA），這種藥物給藥部位很獨特，第一種對給藥部位與頭部相連的耳朵基部（BOE），第二種給藥部位是采用耳朵背部1/3處注射藥物（MOE）.給動物單劑量注射CCFA后，可以在7天內維持較高的血藥濃度，而且因其獨特的注射部位和良好的消除半衰期，動物的注射部位的藥物殘留小，此藥主要用于泌乳牛時，使用藥物后牛奶不存在廢棄氣期.在國內，關于GGFA的藥物報道很少，因此對CCFA的研究進展進行了概括.

結晶性頭孢噻呋游離酸；CCFA;MOE;BOE;研究進展

1 理化性質

CCFA屬于頭孢噻呋結晶性狀的化合物，其分子名為：7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲基亞氨基)乙酰氨基]-3-[ (2-呋喃羰基)硫代甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-1-羧酸.化學結構式如圖一，分子式為Cl9HI7N507S3，分子量為523．55.頭孢噻呋為類白色粉末，不溶于水.PH 為7時的溶解度為8 mg／mL，熱分解溫度為212℃.每毫升EXCEDE滅菌混懸劑CCFA與200 mg的頭孢噻夫相當.

圖1 結晶性頭孢噻夫游離酸的分子結構式

2 CCFA作用機制及特點

CCFA具有很強的抗菌譜，對革蘭氏陽性、陰性及其一些厭氧菌均有其獨特的藥效，甚至對能產生β一內酰胺酶的細菌也有其獨特的殺菌作用.其作用機理與其他β一內酰胺類藥物相同，能有效的與細菌的受體結合蛋白(PBPs)結合，從而抑制細菌細胞壁合成羧肽酶、轉肽酶、、內肽酶，阻止肽鏈交叉聯結延長，讓細菌的細胞壁不能生成，因此將會在細菌繁殖期的高峰有效的殺滅細菌.

3 CCFA抗菌活性

CCFA對因溶血性巴氏桿菌、出血敗血性巴氏桿菌、睡眠嗜血菌這些能夠引起呼吸系統疾病如牛敗血病及肺炎的細菌有特效.另外，此種藥物也被應用在因胸膜肺炎放線桿菌，豬鏈球菌，S.parasuis和P.multocida細菌引起的豬的呼吸系統疾病，這幾年，此種藥物相繼的在大象等動物身上均有使用，本文就其最新研究進展進行綜述.

通過對牛的體外抑菌試驗表明[1]，CCFA對溶血性巴氏桿菌的抑制50％細菌生長的最低藥物濃度為不大于0.03–0.25μg/mL，抑制90％細菌生長的最低藥物濃度為不大于0.06μg/mL；對出血敗血性的巴氏桿菌抑制50％細菌生長的最低藥物濃度為不大于0.03–0.25μg/mL，抑制90％細菌生長的最低藥物濃度為不大于0.03μg/mL；對睡眠嗜血菌的抑制50％細菌生長的最低藥物濃度為不大于0.03–0.25μg/mL，抑制90％細菌生長的最低藥物濃度為不大于0.03μg/mL.

給牛按照每公斤體重6.6毫克當量注射藥物后，依據標準化的擴散技術和標準化的稀釋法進行分析和判斷，以抑制50％細菌生長的最低藥物濃度值以及disk(30μg)的擴散數據為依據.區帶直徑不小于21毫米，抑制50％細菌生長的最低藥物濃度值不大于2.0μg/mL，為易感染的；區帶直徑為18-20毫米，抑制50％細菌生長的最低藥物濃度值為4μg/mL即為緩沖區；區帶直徑不大于17毫米，抑制50％細菌生長的最低藥物濃度值為不小于8.0μg/mL就是為耐藥性的.

4 藥代動力學

藥物動力學(pharmacokinetics)亦稱藥動學，是一門藥理學與高等數學、化學動力學、分析化學等基礎學科緊密聯系的邊緣學科.CCFA的藥代動力學特征為經單劑量耳后皮下注射藥物后，該藥物可在體內維持較長時間的血藥濃度，表觀分布容積大，生物利用度高，注射部位的藥物殘留少，藥物的消除半衰期長，可以在7-10天內維持有效的血藥濃度.能維持7天，消除緩慢，

Adkesson MJ等[2]對CCFA對亞洲象的藥物代謝動力學進行了研究，試驗動物是11頭健康的成年亞洲象，以6.6mg/kg劑量經耳部皮下注射頭孢噻呋晶體游離酸（CCFA），在給藥0.5，1，2，4，8，12，24，36，48，72，96，120，144，和168小時后經顳后動脈無菌采集血液樣本靜脈收集血液樣本，之后用高壓液相色譜-串聯質譜法測定血漿中去呋喃甲酰基頭孢噻呋的藥物濃度.通過非房室藥代動力學方法對數據進行分析.結果表明，去呋喃甲酰基頭孢噻呋最大血藥濃度的為1.36±0.74微克/毫升，血藥濃度的達峰時間是4718±31.30小時.曲線下面積為2278±55.8微克·小時/毫升，藥物在體內的滯留期為158.2±90.2小時.消除半衰期為83.36±30.01小時.這次試驗結果表明亞洲象對CCFA具有耐受性，這種藥物可以使用在亞洲象上，給藥劑量可以為6.6毫克/公斤，具體給藥劑量要依據病情確定.給藥方式可采用耳后皮下注射，在歷時168小時的研究期間，去呋喃甲酰基頭孢噻呋始終可以保持大于0.25微克/毫升有效藥物濃度，因此一次給藥CCFA后，可以在亞洲象體內維持7天至10天的抗菌活性.

Saint Louis等[3]曾對球蟒的藥代動力學進行分析，試驗對象是6條成年健康球蟒，給藥方式為肌肉注射，劑量為15 mg/kg，在給藥后0.5，1，2，4，8，12，18，24，48，72，96，144，192，240，288，384，480，576，720，864小時后采集血樣，采用高效液相色譜儀對血樣進行分析，結果表明，皮下注射CCFA后，血藥濃度的達峰時間是（Tmax）的2.17+/-0.98小時，最大血藥濃度（Cmax）為7.096+/-1.95微克/毫升，并發生在.曲線下的面積是74.59+/-13.05微克XH /ml，消除半衰期為64.31+/-14.2小時.平均停留時間為46.85+/-13.53小時.試驗結果表明，球蟒對15mg/kg的CCFA耐受性良好，單劑量（15毫克/千克）的劑量可以維持5天的有效藥物濃度.

McLaughlin等[4]對CCFA對奶牛的急性子宮炎的藥效學進行了研究，結果表明，奶牛對CCFA具有較強的耐受性，奶牛的治愈率顯著提高.

Hope KL等[5]曾試驗對象是20只成年美國黑鴨，肌肉注射10毫克/公斤的CCFA，將鴨分成兩組，給藥后0.25，0.5，1，2，4，8，12，48，96，144，192和240小時或0.25，0.5，1，2，4，8，24，72，120，168和216小時后采取血樣.采用高效液相色譜儀對血樣進行分析，結果表明，血藥達峰時間是24小時，達峰濃度為13.1微克/毫升，藥物可以在體內維持73.3小時的有效血藥濃度，消除半衰期為32.0小時，藥時曲線下面積為783小時?微克/毫升.以此劑量給藥，推薦給藥間隔時間為3天.

Dechant等[6]曾對六只成年健康雄性羊駝皮下注射6.6毫克/千克的CCFA,，之后從頸靜脈取血樣，用高效液相色譜法對頭孢噻呋及其代謝產物去呋喃甲酰基頭孢噻呋進行測定，結果表明，血藥濃度達峰時間為36小時，血藥的峰濃度為2.7微克/毫升，藥時曲線下面積為199.2微克·小時/毫升，消除半衰期為44.7小時.經過休藥期后，再對這6只羊駝進行試驗研究，給這些羊駝以每五天的時間間隔給羊駝皮下注射6.6毫克/千克CCFA，共注射3次，試驗結果表明，血藥達峰時間為2.0微克/毫升，達峰時間為（17.3± 16.3小時）;藥時曲線下面積為216.8微克?小時/毫升，消除半衰期為65.9小時.結果表明，間隔給藥的藥物效果明顯強于一次性給藥濃度.

5 不良反應和注意事項

CCFA無致癌，致畸和遺傳毒性，不會誘導基因突變.皮下注射CCFA后除注射部位會局部褪色或者小面積出血外，無其他顯著副作用.但該藥物在注射過程中，對注射技術要求嚴格，若技術失誤會導致動物死亡.此藥為動物專用藥物.

〔1〕宋福杰，劉明春，符特.獸用抗菌藥物結晶性頭孢噻呋的研究進展.安徽農業科學，2008，31（8）：95-98.

〔2〕Adkesson M J,Junge RE,Allender MC,,et al.Pharmacokinetics of a long-acting ceftiofur crystalline-free acid formulation in Asian elephants (Elephas maxim us).[J] Am JVet Res,2012 Oct;73(10):1512-8.

〔3〕Saint Louis Zoo,1 Government Drive,St.Louis,et al Pharmacokinetics of a long-acting ceftiofur formulation (ceftiofur crystalline free acid) in the ball python (Python regius). [J]Zoo W ildl Med.2011 Sep;42(3): 444-50.

〔4〕SM cLaughlin CL,Stanisiewski E,Lucas MJ,et alEvaluation of two doses of ceftiofur crystalline free acid sterile suspension for treatment of metritis in lactating dairy cows.JDairy Sci.2012 Aug;95(8):4363-71.

〔5〕Hope KL,Tell LA,Byrne BAet al.Pharmacokinetics of a single intramuscular injection of ceftiofur crystalline-free acid in American black ducks (Anas rubripes).Am JVet Res.2012 May;73(5):620-7.

〔6〕Dechant JE,Rowe JD,Byrne BA,Pharmacokinetics of ceftiofur crystalline free acid after single and multiple subcutaneous adm inistrations in healthy alpacas(Vicugna pacos).J Vet Pharmacol Ther. 2012 Apr 5. doi: 10.1111/j.1365-2885.2012.01395.x.

S859.79+9.1

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