曲美他嗪聯合麝香保心丸治療慢性心力衰竭療效的系統評價

楊 柳，郭 毅

（武漢大學 a.武漢大學醫院內科； b.公共衛生學院流行病學教研室，湖北 武漢 430071）

曲美他嗪聯合麝香保心丸治療慢性心力衰竭療效的系統評價

楊 柳a，郭 毅b

（武漢大學 a.武漢大學醫院內科； b.公共衛生學院流行病學教研室，湖北 武漢 430071）

目的：系統評價常規治療基礎上加用曲美他嗪聯合麝香保心丸治療慢性心功能不全的療效。方法：系統檢索Cochrane Library、ProQuest Research Library、MEDLINE、Embase、PEDro、OpenSIGLE、Na?tional Technical Information Service（NTIS）、ScienceDirect、CNKI、VIP、Wanfang Data、CBM，文獻檢索日期截止于2013年4月30日。收集常規治療基礎上加用曲美他嗪聯合麝香保心丸治療慢性心功能不全的隨機對照試驗（RCT），按納入和排除標準由2名評價者獨立選擇試驗提取資料，交叉核對并進行方法學質量評估，對納入研究的文獻采用RevMan5.2軟件進行Meta評價。結果：共納入6項研究387例患者，Meta分析4個主要結局的結果顯示：左心室射血分數（LVEF）改善方面、左室舒張末期內徑（LVEDD）改善方面、左室收縮末期內徑（LVESD）改善方面、6 min步行距離改善方面的比較，其差異均有統計學意義。WMD（95%CI）分別為5.99（5.90，6.08）、-5.04（-5.90，-4.19）、-4.6（-8.59，-0.64）、42.73（32.48，52.97），均無不良反應。4個主要結局的倒漏斗圖顯示左右不對稱，提示可能存在發表性偏倚。結論：現有證據顯示曲美他嗪聯合麝香保心丸治療慢性心力衰竭的療效明顯，左心室射血分數、左室舒張末期內徑、6 min步行距離、左室收縮末期內徑的改善明顯。受納入文獻質量的限制，其治療慢性心力衰竭療效的評價期待更多高質量的隨機對照雙盲研究，以進行進一步的評價。

曲美他嗪；麝香保心丸；慢性心力衰竭；系統評價

慢性心力衰竭（Chronic Heart Failure，CHF）是各種心臟疾病的終末階段，其基本病因為缺血性心肌病。目前臨床治療藥物主要包括血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、洋地黃類藥物、利尿劑、β-受體阻滯劑［1］。麝香保心丸主要由麝香提取物、人參、牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥、冰片等配伍組成，其功效為芳香溫通、益氣強心，已廣泛用于心肌缺血引起的心絞痛、胸悶及心肌梗死的治療。藥理學研究表明：蘇合香、冰片有減慢心率、解除冠狀動脈痙攣的作用；麝香提取物有擴張血管、強心的功效；人參有抗氧化、正性肌力、降低血脂的作用；蟾酥有強心的功效。曲美他嗪是一種新型的抗心肌缺血藥物，它能夠選擇性地抑制線粒體酶-長鏈3-酮酰輔酶A硫解酶（KAT），可以部分抑制脂肪酸氧化，增進葡萄糖氧化，提高心肌細胞能量的產生，增加心肌細胞氧的利用與氧效價，改善心肌功能。目前大量的臨床試驗報道顯示，在常規治療的基礎上加用曲美他嗪與麝香保心丸效果較好，但尚未發現有循證醫學方面的證據，為進一步明確曲美他嗪聯合麝香保心丸治療慢性心力衰竭的治療效果，筆者對納入的文獻進行系統評價，為臨床上慢性心力衰竭的中西醫結合治療提供可靠的參考依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 文獻類型 曲美他嗪聯合麝香保心丸治療慢性心力衰竭的療效隨機對照試驗（RCT）；無論是否隱藏或采用盲法；語種限于中英文。

1.1.2 研究對象 納入患者的心功能分級遵循紐約心臟病協會（NYHA）關于心力衰竭的分級標準，心功能均為Ⅲ～Ⅳ級，并排除瓣膜性心臟病、外周血管疾病、2型糖尿病或其他系統嚴重疾病，如嚴重肝腎疾患、惡性腫瘤等。

1.1.3 干預措施 對照組常規給予血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β2受體阻滯劑、利尿劑、洋地黃類制劑及血管擴張劑等藥物常規治療。實驗組干預措施為常規治療基礎上聯用曲美他嗪與麝香保心丸，其常規治療與對照組相同。

1.1.4 結局指標 按其臨床療效分為，顯效：在治療后患者的心功能改善在Ⅱ級以上，其靜息時心室率在60～80次/min，或轉復為竇性心律；有效：在治療后患者的心功能改善在Ⅰ級以上，其靜息時心室率在81～100次/min，或其基礎心室律下降20%；無效：患者在經過治療后未達到上述有效標準或進行性加重或死亡［1］；總有效率=顯效率+有效率。檢測左心室射血分數（LVEF），左室收縮末期內徑（LVESD），左室舒張末期內徑（LVEDD），6 min步行距離。

1.1.5 排除標準 ①慢性心力衰竭診斷標準未交待或以其他診斷為標準；②非治療性的臨床研究、動物試驗和非原始文獻；③文獻試驗設計不嚴謹，隨機分期后與自身對照；④治療組干預措施除麝香保心丸、曲美他嗪外還給予了對照組未使用的其他治療方法；⑤進行麝香保心丸與其他中藥比較；⑥納入文獻時排除已經重復發表文獻以及未提供原始數據文獻；⑦文獻中采集樣本量低于10例；⑧排除只發表了摘要而沒有全文的文獻。

1.2 檢索策略

檢索 Cochrane Library、ProQuest Research Li?brary、MEDLINE數據庫、Embase數據庫、PEDro數據庫、OpenSIGLE數據庫、ScienceDirect數據庫、National Technical Information Service（NTIS）數據庫、中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、維普數據庫（VIP）、萬方數據庫（Wanfang Data）和中國生物醫學文獻數據庫（CBM）等。篩選中、英文文獻及其參考文獻，文獻檢索日期截止于2013年4月30日。中文檢索詞為：“麝香保心丸”、“曲美他嗪”、“慢性心力衰竭”、“隨機”、“隨機對照試驗”；英 文 檢 索 式 ：“Shexiangbaoxin Pill”，“Trimetazi?dine”，“Chronic Heart Failure”，“Random Con?trolled Trials”，“Random”，“RCT”，并同時檢索近年國內外慢性心力衰竭學術會議論文集。

1.3 資料提取

由2名評價員獨立評價和提取資料，應用事先設計的表格從原始文獻中提取資料，如遇到分歧，通過討論解決。資料提取包括基線情況，干預措施的特點（治療組以及對照組的給藥劑量、給藥頻率、療程等），療效評價指標等。

1.4 質量評價

由3名獨立的研究人員根據采用Cochrane協助網推薦的偏倚風險評估方法對納入的RCT進行評估，評估的方法學標準與領域如下：①隨機分配方案的產生；②隱蔽分組；③是否采用盲法（對患者、醫生及研究結果評價者實施盲法）；④失訪或退出的報道（包括失訪人數和原因），是否采用意向性分析（ITT）；⑤選擇性結果的報道。完全滿足以上5條質量標準，發生各種偏倚的可能性最小，為A級；部分滿足以上質量標準者，發生各種偏倚的可能性為中度，為B級；完全不滿足以上質量標準者，發生各種偏倚的可能性為高度，為C級。

1.5 統計分析

采用Cochrane Central Register of Controlled Trials提供的Revman 5.2軟件進行統計分析（Meta分析），計數資料采用相對危險度（Risk Ratio，RR）為療效分析統計量；計量資料采用均數差（Mean Difference，MD）表達。各效應量均以95%CI表示。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗。當各研究間有統計學同質性（P＞0.1，I2＜50%）時，采用固定效應模型對各研究進行Meta分析；如各研究間存在統計學異質性（P＜0.1，I2＞50%），分析其異質性來源，可再進行亞組分析，若兩組之間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時，采用隨機效應模型進行分析。采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。異質性多源于低質量研究，可進行敏感性分析。如兩組間異質性過大或無法找尋數據來源時，采用描述性分析。

2 結果

2.1 研究的一般情況與質量評價

經過既定的中心檢索詞和檢索詞，采用Co?chrane Central Register of Controlled Controlled Tri?als（CENTRAL）、MEDLINE、ScienceDirect、NTIS、CNKI、VIP、Wanfang Data和CBM等數據，初步檢出相關文獻142篇，排除綜述和敘述性研究，再次檢索出60篇，查閱檢索的60篇文獻全文，詳細閱讀后，排除采用非隨機對照試驗的16篇文獻，排除不符納入標準的38篇文獻，最終納入研究的僅有6篇文獻，結果顯示納入文獻呈較好的試驗組與對照組可比性，符合研究要求。6項研究均對干預前的年齡、性別、病情程度及分級等因素進行了基線一致性分析；6項研究均有隨機字樣，所有研究均未提及是否采用分配隱藏和是否采用分配盲法。6項研究均無失訪與退出報道。納入文獻的一般情況見表1，文獻篩選流程圖見圖1。

表1 納入研究的基本情況及方法學質量評價具體結果表

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的偏倚風險評價

偏倚風險評價見圖2、圖3，根據Cochrane協助網推薦的偏倚風險評價方法，在納入的6項研究中，6項研究均使用隨機分組，雖未在原文中提供具體隨機方法，但在相同作者早期研究中研究者清楚地描述使用了隨機序列，故認為6項研究隨機方案明確；6項研究對隱蔽分組描述不清楚；6項研究對資料收集和分析人員是否實施盲法描述不清楚。6項研究均報道了完整的數據結果，6項研究對選擇性結局報道的描述清楚。就每項研究而言，6項研究為中偏倚風險。

圖2 偏倚風險圖：作者對所有納入研究產生偏倚風險的項目所占百分比的判斷

2.3 結局指標

2.3.1 曲美他嗪聯合麝香保心丸治療對左心室射血分數的影響 納入的6篇文獻均報道了曲美他嗪聯合麝香保心丸治療對左心室射血分數的影響，因各研究間存在異質性，采用隨機效應模型進行分析。結果顯示曲美他嗪聯合麝香保心丸組臨床療效與對照組比較，其差異有統計學意義，WMD=5.99，95%CI（5.90，6.08）（見圖 4），漏斗圖不對稱（見圖5），提示有發表偏倚，可能與陰性結果未發表有關。敏感性分析發現分別剔除6項研究，合并剩余研究效應量仍具有統計學意義。曲美他嗪聯合麝香保心丸組臨床療效優于對照組P ＜ 0.05（見圖4）。

2.3.2 曲美他嗪聯合麝香保心丸治療左室舒張末期內徑的影響 納入的6篇文獻均報道了曲美他嗪聯合麝香保心丸治療對左室舒張末期內徑（mm）影響，因各研究間存在異質性，采用隨機效應模型進行分析。結果顯示曲美他嗪聯合麝香保心丸組臨床療效與對照組比較，其差異有統計學意義，WMD=－5.04，95%CI（－5.90，－4.19）（見圖6），漏斗圖不對稱（見圖7），提示有發表偏倚，可能與陰性結果未發表有關。敏感性分析發現分別剔除6項研究，合并剩余研究效應量仍具有統計學意義。曲美他嗪聯合麝香保心丸組臨床療效優于對照組，P＜0.05（見圖6）。

圖4 曲美他嗪聯合麝香保心丸治療對左心室射血分數的影響

圖5 曲美他嗪聯合麝香保心丸治療對左心室射血分數影響的漏斗圖

2.3.3 曲美他嗪聯合麝香保心丸治療對6 min步行距離的影響 納入的4篇文獻報道了曲美他嗪聯合麝香保心丸治療對6 min步行距離影響，因各研究間存在同質性，采用固定效應模型進行分析。結果顯示曲美他嗪聯合麝香保心丸組臨床療效與對照組比較，其差異有統計學意義，WMD=42.73，95%CI（32.48，52.97）（見圖 8），漏斗圖不對稱（見圖9），提示有發表偏倚，可能與陰性結果未發表有關。敏感性分析發現分別剔除4項研究，合并剩余研究效應量仍具有統計學意義。曲美他嗪聯合麝香保心丸組臨床療效優于對照組，P ＜0.05（見圖8）。

圖6 曲美他嗪聯合麝香保心丸治療對左室舒張末期內徑（LVEDD/mm）的影響

圖7 曲美他嗪聯合麝香保心丸治療對左室舒張末期內徑（LVEDD/mm）影響的漏斗圖

圖8 曲美他嗪聯合麝香保心丸治療對6 min步行距離的影響

圖9 曲美他嗪聯合麝香保心丸治療對6 min步行距離的影響的漏斗圖

2.3.4 曲美他嗪聯合麝香保心丸治療對左室收縮末期內徑的影響 納入的2篇文獻報道了曲美他嗪聯合麝香保心丸治療對左室收縮末期內徑的影響，因各研究間存在同質性，采用固定效應模型進行分析。結果顯示曲美他嗪聯合麝香保心丸組臨床療效與對照組比較，其差異有統計學意義，WMD=－4.6，95%CI（－8.59，－0.64）（見圖10），因研究數量有限，未能進行漏斗圖分析，曲美他嗪聯合麝香保心丸組臨床療效優于對照組，P ＜ 0.05（見圖10）。

圖10 曲美他嗪聯合麝香保心丸治療對左室收縮末期內徑（LVESD）的影響

3 討論

3.1 納入研究的偏倚風險來源

由于納入研究的文獻質量普遍較低，對本次Meta分析的結論具有一定影響。主要原因有：①多數研究的樣本數量有限；②多數研究隨機方法不明確，隨機分配是否隱藏不詳；③納入的研究是否采用盲法不明確。此外，存在發表偏倚的可能性較大，其原因可能是研究者往往追求陽性結果所致。因此，今后的臨床研究應該注意明確隨機分配序列產生的原則和方法，并嚴格執行，以盡量提高樣本的含量和文獻的質量。

3.2 敏感性分析結果討論

在4項結果中，敏感性分析發現4項結局指標的Meta分析剔除任何一篇文獻后，合并效應量并不改變分析結果，均有統計學意義，說明4項結局指標的Meta分析結果穩定。

3.3 曲美他嗪聯合麝香保心丸治療慢性心力衰竭的治療效果

近年來認識到心肌細胞能量代謝失調是慢性心力衰竭的病理生理機制之一，因此學者們提出了通過干預心肌能量代謝環節，完善線粒體能量代謝來治療慢性心力衰竭［1］。曲美他嗪為長鏈3-酮酰輔酶A硫解酶（KAT）抑制劑，可以選擇性抑制脂肪酸氧化的線粒體酶-長鏈3-酮酰輔酶A硫解酶（KAT），能部分抑制脂肪酸氧化、增加葡萄糖氧化，以提高心肌細胞能量的產生、增加心肌細胞對氧的利用與氧效價，從而改善心臟功能［2］。也有學者認為，曲美他嗪還能減少自由基及內皮素-1的釋放，保護內皮功能，減少心肌細胞的損傷以及減輕細胞內鈉和鈣的堆積，保護心臟的舒張和收縮功能［3］。麝香保心丸是具有促進缺血心肌血管新生作用的中成藥，除了用于對冠心病、心絞痛的急救及保護血管、抑制動脈粥樣硬化外，還有減小心肌梗死面積、預防心臟心室重構等作用，能減少自由基和內皮素的釋放、保護內皮功能、延緩心室重構過程，進一步改善心功能。

本研究遵循Cochrane系統評價原則，采用Meta分析對曲美他嗪聯合麝香保心丸治療慢性心力衰竭的臨床隨機對照試驗的療效進行分析。結果顯示，曲美他嗪聯合麝香保心丸組治療慢性心力衰竭對左心室射血分數改善方面、左室舒張末期內徑改善方面、左室收縮末期內徑改善方面、6 min步行距離改善方面均優于常規治療組。

慢性心力衰竭發病率高，是各類心臟病的嚴重轉歸階段，有報道稱慢性心力衰竭的5年生存率與惡性腫瘤相一致。可見慢性心力衰竭的臨床治療至關重要。曲美他嗪具有較強抗心絞痛作用，雖然起效時間較硝酸甘油慢，但是發揮藥效的時間較長［8］。現代藥理學認為麝香保心丸具有改善心肌缺血、改善心臟代謝、增強心肌收縮和擴張冠狀動脈的作用。本研究通過Meta分析認識曲美他嗪聯合麝香保心丸治療慢性心力衰竭的臨床效果，提高檢驗效能。Meta分析能夠系統全面客觀地合并多個樣本，增加統計學效應［9］。本研究的Meta分析結果顯示曲美他嗪聯合麝香保心丸可以改善LVEF、LVEDD、6 min步行距離。對于LVESD，只有兩篇文獻提示曲美他嗪聯合麝香保心丸可以改善LVESD水平的作用。本研究納入的文獻為國內文獻，而且研究報道的樣本量較小，隨訪時間較短，因此樣本量不充分，缺乏大樣本、多中心的隨機試驗。文獻中對于分組只寫到隨機二字，大多數未對樣本分配的具體方法進行詳細的闡述，因此倒漏斗圖分析可見左右不對稱，說明納入文獻存在偏倚。今后的研究應嚴格按照詢證醫學的研究方法，擴大樣本量［10-11］。Meta分析收納相對質量高的文獻，對曲美他嗪聯合麝香保心丸治療慢性心力衰竭的臨床效果進行更為精確的研究，更好地指導臨床用藥。

綜上所述，曲美他嗪聯合麝香保心丸治療慢性心力衰竭的臨床療效較單用常規治療的療效顯著，無明顯不良反應。由于本系統評價納入的臨床研究的RCT文獻數量及樣本量均較小，且總體質量等級較低，使結論的論證強度受到一定程度的限制，因此，需要進一步開展嚴格設計的隨機對照試驗，特別是需要大樣本、多中心、長期的臨床隨機對照試驗來驗證其療效與安全性，以獲取證據，更好地指導臨床實踐。

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A Systemic Evaluation on Trimetazidine Combined with Shexiang Baoxin Pill on Chronic Heart Failure

YANG Liua，GUO Yib
（a.Hospital of Wuhan University；b.School of Public Health，Wuhan University，Wuhan 430071，Hubei，China）

Objective：To review the therapeutical effect of trimetazidine and shexiang baoxin pill on chronic heart failure.Methods：The literature of randomized and controlled trialls（RCT）about treatment of chronic heart failure with trimetazidine and shexiang baoxin pill were retrieved from Cochrane Library，ProQuest Research Library，MEDLINE，Embase，PEDro，OpenSIGLE，NTIS，ScienceDirect，CNKI，VIP，Wanfang Data and CBM（by Apr 30，2013），and then 2 reviewers inde?pendently chose RCT，extracted materials，checked crossly and gave methodological quality evalua?tion.Meta analysis was conducted by using Revman 5.2 software.Results：A total of 6 trials and 387 patients were discovered.Meta analysis showed that at the end of the study，compared with routine remedy alone，the remedy of trimetazidine and shexiang baoxin pill on chronic heart failure obtained abvious amelioration on left ventricular ejection fraction（LVEF），left ventricular end diastolic diam?eter（LVEDD），left ventricular end shrink diameter（LVESD）and the walking distance of 6 min?utes，WMD（95%CI）：5.99（5.90 to 6.08），-5.04（-5.90 to-4.19），-4.6（-8.59 to-0.64），42.73（32.48 to 52.97）.There were not obvious adverse reactions.Conclusion：The existing evidence shows that the therapy of trimetazidine and shexiang baoxin pill is effective to chronic heart failure and can ameliorate left ventricular ejection fraction（LVEF），left ventricular end diastolic diameter（LVEDD），left ventricular end shrink diameter（LVESD）and the walking distance of 6 minutes.As the limitation of the quality of enclosed literature，the review on the curative effect of chronic heart failure expects more randomized controlled double-blind trials with high quality.

trimetazidine；shexiang baoxin pill；chronic heart failure；systemic evaluation

R259；R541

：A

：1673-0143（2013）06-0079-07

（責任編輯：陳 曠）

2013－11－20

楊 柳（1976—），女，主治醫師，博士生，研究方向：心血管內科。