血漿N-末端腦鈉肽前體水平檢測對不同類型心力衰竭的診斷價值

劉永祥 李素萍

(1.泰安市第一人民醫院內二科，山東泰安 271000;2.泰安煤礦療養院藥劑科，山東泰安 271000)

腦鈉素是一種心臟神經激素，是心室功能障礙的敏感指標。國內外研究證實，心力衰竭患者血漿NT-proBNP水平明顯高于無心力衰竭者，并與心力衰竭嚴重程度密切相關［1-2］，隨著心力衰竭患者病情改善血漿 NT-proBNP水平降低。但血漿 NT-proBNP水平對于右心衰竭的診斷價值的臨床研究相對較少。本研究旨在觀察血漿NT-proBNP水平與心力衰竭患者心力衰竭類型和心功能分級之間的關系，進一步探討血漿NT-proBNP水平檢測在不同類型心力衰竭中的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 心力衰竭組 選擇于2008年8月至2010年8月在泰安市第一人民醫院心內科住院的心力衰竭患者136例，其中男74例，女62例，平均年齡(61±14)歲;所有病例均按2001年美國AHA/ACC《成人慢性心力衰竭指南》擬定的心力衰竭診斷標準進行診斷，并按1928年美國紐約心臟病學會(NYHA)提出的心功能分級標準進行心功能分級［3］;根據患者的臨床癥狀、體征以及超聲心電圖、X線檢查的結果，將入選的136例心力衰竭患者分為3個組、6個亞組:以全心衰竭患者為Ⅰ組，其中NYHA分級Ⅲ級為ⅠA組、NYHA分級Ⅳ級為ⅠB組;以左心衰竭患者為Ⅱ組，其中NYHA分級Ⅲ級為ⅡA組、NYHA分級Ⅳ級為ⅡB組;以右心衰竭患者為Ⅲ組，其中NYHA分級Ⅲ級為ⅢA組、NYHA分級Ⅳ級為ⅢB組;入選病例均排除腦血管病、呼吸道疾病、急性肺栓塞、內分泌疾病、肝腎功能不全、免疫系統疾病或伴隨全身感染腫瘤疾病的患者。

1.1.2 對照組 為同期因心臟病住院的非心力衰竭患者38例，男22例，女16例，平均年齡(58±10)歲。

1.2 研究方法

1.2.1 NT-proBNP血液標本的采集和檢測 所有入選病例及對照組患者，于入院后24小時內，在清晨、空腹、臥位至少30 min后，取其外周靜脈血3 ml，注入非抗凝試管中。3小時內在40C，高速離心(3000 r/min，離心半徑為17.2 cm)15分鐘，提取血清裝于低溫冷凍管中，置于-200C冰箱內保存待測;采用美國Mark Inc公司原裝生產的ELISA試劑盒，奧地利Sunrise Romte/Touch Screen型全自動酶標儀檢測血漿NT-proBNP水平，測定批內誤差＜3%，批間誤差＜6%。

1.2.2 超聲心動圖檢查 采用美國GE公司生產的Vivid 7彩色多普勒超聲儀，探頭頻率為3.0 MHz，采用二維心動圖模式，取標準心尖四腔心切面，采用單平面SIMPSON方法測定左室射血分數。

1.2.3 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件對數據進行分析處理，計量資料均以均數±標準差(±s)表示。在對照組和心力衰竭組血漿NT-ProBNP值、EF值的比較中，由于方差不齊而選擇t’檢驗;在LVEF及血漿NT-ProBNP的比較中，由于各組之間方差不齊，因此對原始數據進行了對數變換，而后進行方差分析。以P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 對照組38例，心力衰竭患者136例，其中 IA組21例，IB組22例，IIA組24例，IIB組22例，IIIA組23例，IIIB組24例。對照組與心力衰竭各組間性別、年齡、心率、體重指數(BMI)、血紅蛋白(Hb)、血清肌酐(Cr)水平比較無統計學差異(均P＞0.05)。

2.2 心力衰竭組與對照組血漿NT-proBNP、LVEF比較 心力衰竭組患者血漿NT-proBNP水平高于對照組，差異有統計學意義(t’=9.661，P＜0.001)。心力衰竭組患者LVEF低于對照組，差異有統計學意義(t’=7．624，P ＜0.001)，見表1。

表1 心力衰竭組與對照組血漿NT-proBNP和LVEF(%)的比較(±s)

表1 心力衰竭組與對照組血漿NT-proBNP和LVEF(%)的比較(±s)

項目 心力衰竭組 對照組 t＇P 40±5 60±7 7.624 0.000 372.51±227.830 50.42±35.757 9.661 0.000 LVEF(%)NT-proBNP(pg/ml)

2.3 不同類型心力衰竭亞組間NT-proBNP水平比較 血漿NT-proBNP水平IA組為(399.54±194.259)pg/ml，IB 組為(675.64 ±318.352)pg/ml，兩組比較差異具有統計學意義(P＜0.05);IIA組為(397.19±208.171)pg/ml，IIB 組為(1142.73±494.571)pg/ml，兩組比較差異具有統計學意義(P＜0.05);IIIA 組為(70.35±38.897)pg/ml，IIIB 組為(103.08±80.274)pg/ml，兩組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見圖1。

圖1 不同類型心力衰竭亞組NT-ProBNP水平比較

2.4 不同類型心力衰竭組間LVEF比較 LVEF IA組為41%，IB組為32%，IIA組為39%，IIB組為32%，IIIA組為62%，IIIB組為60%。統計結果表明，IA組與IB組，IIA組與IIB組，差異具有統計學意義(P＜0.05)，IIIA組與IIIB組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見圖2

2.5 相同心功能分級，不同心力衰竭類型間NTProBNP比較 血漿NT-proBNP水平IA組為(399.54±194.259)pg/ml，IIA 組為(397.19±208.171)pg/mlpg/ml，IIIA 組為(70.35 ±38.897)pg/ml;IA組與IIA組比較差異無統計學意義(P＞0.05)，而IA組與IIIA組、IIA組與IIIA組比較差異有統計學意義(P＜0.01)。血漿NT-proBNP IB組為(675.64±318.352)pg/ml，IIB組為(1142.73±494.571)pg/ml，IIIB 組為(103.08±80.274)pg/ml;IB組與IIB組比較差異無統計學意義(P＞0.05)，而IB組與IIIB組、IIB組與IIIB組比較差異有統計學意義(P＜0.01)。

2.6 不同類型心力衰竭組與對照組患者血漿NTProBNP水平與LVEF的直線相關性分析 血漿NT-proBNP水平與LVEF的相關性:全心衰竭組呈負相關:Pearson相關系數r=-0.465，P=0.002;左心衰竭組呈負相關:Pearson相關系數r=-0．725，P=0.000;右心衰竭組無相關關系:Pearson相關系數r=-0.126，P=0.398;對照組無相關關系:Pearson相關系數 r=-0.207，P=0.212。

3 討論

心臟肽類物質作為心血管神經內分泌系統的一種標志物，已廣泛應用于心血管病的診斷、嚴重程度與預后的評價，近年來亦開始應用于心血管疾病，尤其是心力衰竭的治療［5-6］。目前關于腦鈉肽(BNP)及腦鈉肽前體(Pro-BNP)代謝中間產物氮末端腦鈉肽前體(NT-ProBNP)應用的研究較多。BNP具有強大的利鈉、利尿、舒張血管和降低血壓的作用，參與機體許多生理功能的調節。BNP主要從心室肌釋放，它的異常表達和釋放可能是心力衰竭發生發展的重要標志之一［7-8］。

BNP由心室肌細胞分泌的pro-BNP裂解形成，同時pro-BNP的降解也產生無活性的代謝產物NT-proBNP，二者具有1∶1的對應關系。外周血中BNP和NT-proBNP二者的水平相等，但它們的半衰期卻有較大差別，BNP為20 min，NT-proBNP為120 min，且NT-proBNP具有個體變異性低、體外穩定性能更好、不受生理節律影響等優點［9］。以往研究表明，在心功能受損時，血漿NT-proBNP水平增高的比例及絕對值均超過BNP，因此，作為早期心功能損害的標志物，血漿 NT-proBNP的監測可能更為敏感［10］。

本研究中，對照組38例患者的血漿NT-proBNP水平為(50.42±35.757)pg/ml，，而136例心力衰竭組患者的血漿 NT-proBNP水平為(372.51±227.830)pg/ml，心力衰竭患者的血漿 NT-proBNP水平明顯高于無心力衰竭的心血管病患者，結果與國內外文獻報道相同，說明NT-proBNP是敏感而且特異的診斷心力衰竭的生物標記物。趙麗等［11］的研究發現，心力衰竭患者血漿NT-proBNP濃度明顯升高，并與心功能損害的程度有關，且心力衰竭患者血漿NT-proBNP水平與LVEF呈顯著性負相關。De等［12］曾測定150例心臟病患者血漿 BNP和 NT-proBNP水平，結果顯示，以血漿NT-proBNP水平≥1871 pg/ml(IQR539～4262 pg/ml)或BNP≥194 pg/ml(IQR92～460pg/ml)為診斷心力衰竭的截斷值時，診斷符合率達100%;當以血漿NT-proBNP水平≥450 pg/ml為截斷值時，診斷心力衰竭的敏感性、特異性分別為71%、71%;當以血漿BNP水平≥100 pg/ml為截斷值時，診斷心力衰竭的敏感性、特異性分別為67%、70%。Gree等［13］曾對592例因呼吸困難就診的患者進行血漿NT-proBNP檢測，首先對患有心源性呼吸困難的可能性進行評估，可能性≤20%的排除心力衰竭，可能性≥80%的診斷心力衰竭，可能性為21%～79%的疑診心力衰竭。通過患者血漿NT-proBNP水平與臨床評估結果進行相關分析，結果發現，血漿NT-proBNP水平與心力衰竭臨床診斷具有良好的相關性，且心源性呼吸困難者血漿NT-proBNP水平明顯高于非心源性呼吸困難患者。歐洲心臟病協會《成人慢性心力衰竭指南》及ACC/AHA2007年《慢性心力衰竭診斷治療指南》［3］中已將血漿BNP水平作為心力衰竭診斷的客觀指標。

本研究發現，在全心衰竭和左心衰竭的患者，NYHA心功能分級Ⅳ級組患者的血漿NT-proBNP水平均明顯高于NYHA心功能分級Ⅲ級者，且在此兩類型心力衰竭的患者，血漿 NT-proBNP水平與LVEF呈負相關，說明在全心衰竭和單純左心衰竭的患者，血漿NT-proBNP水平是反映心力衰竭嚴重程度的重要指標;患者 NYHA心功能分級越高，LVEF越低，則其血漿NT-proBNP水平越高。這與國外有關收縮性心力衰竭的研究結果［14］相一致。Bay等［15］對社區醫院全部住院患者的研究結果發現，LVEF≤0.40的患者血漿NT-proBNP水平約是LVEF≥0.50者的10倍。趙昕等［16］研究發現，血漿NT-proBNP水平升高的程度與超聲心動圖測定的LVEF有較好的相關性，其診斷心力衰竭的敏感性為96%。Wieczorek等［17］報道，在心力衰竭患者中，血漿NT-proBNP隨NYHA分級程度的加重而顯著增高，血漿NT-proBNP水平在心功能IV級最高，III級次之，II級最低，差異有顯著意義。馬海濤等［18］將48例慢性心力衰竭患者應用放射分析法測定血漿NT-proBNP水平，用心臟彩色多普勒超聲診斷儀測定左室結構和功能，結果示心力衰竭組血漿NT-proBNP水平為(652.59±544.98)pg/ml，較對照組顯著增高，P＜0.01，且血漿NT-proBNP水平與心力衰竭嚴重程度有關，與左室射血分數(LVEF)呈負相關(P＜0.01)。

本研究還發現，在相同的NYHA心功能分級時，全心衰竭和左心衰竭患者的血漿NT-proBNP水平無差異，而在相同NYHA心功能分級情況下，全心衰竭和左心衰竭患者血漿NT-proBNP水平均高于右心衰竭患者，說明血漿NT-proBNP水平檢查是鑒別全心衰竭或左心衰竭與右心衰竭的指標，但不能作為鑒別全心衰竭與左心衰竭的指標。在同心功能分級的前提下，右心衰竭患者較左心衰竭患者血漿NT-proBNP水平相對較低，這一研究結果可用BNP產生機制解釋，即血漿BNP水平與心室擴張和壓力超負荷成正比，BNP的升高主要是由左心室舒張末期壓力升高即左心室收縮功能障礙引起的。因此，右心衰竭時血漿BNP的升高也往往低于左心衰竭［19］。劉哲等［20］研究發現，在不同類型的心力衰竭患者血漿NT-proBNP水平的變化各有不同，其中左心衰竭明顯高于右心衰竭。Iltumur K等［21］研究發現，血漿NT-proBNP在單純右心衰時分泌較少，明顯低于左心衰竭，并且受多種因素的影響。陳電容等［22］通過對188例心力衰竭患者血漿NT-proBNP水平檢測研究發現，在相同心功能分級情況下，左心衰竭患者血漿NT-proBNP水平顯著高于右心衰竭患者(P＜0.01)。

研究發現，單純右心衰竭患者的血漿NT-proBNP水平較對照組無明顯升高，且在右心衰竭患者血漿NT-proBNP水平與NYHA分級、LVEF無相關性，說明血漿NT-proBNP水平不是單純右心衰竭診斷的敏感和特異性指標，且對于右心衰竭嚴重程度的判定意義不大。實驗研究表明，BNP mRNA僅在心衰失代償期表達，而在心力衰竭代償期表達無顯著變化［23］。BNP的分泌包括心房的調節性分泌及心室的結構性分泌，心室的分泌起主要作用［24］，心肌細胞受到牽拉或室壁張力上升是BNP合成的主要調節因素［25］。陳方生等［26］對 60例風濕性心臟病患者血漿腦鈉素水平的研究發現，二尖瓣和主動脈瓣病變患者血漿NT-proBNP水平明顯高于對照組，而三尖瓣及肺動脈瓣病變患者血漿NT-proBNP水平與對照組比較無顯著差異，其原因可能與長期左心室肥厚或左室容量過負荷引起左室舒張末壓力和左室壁張力增加有關，而與右室舒張末壓力和右室壁張力關系不大。Masson等［14］對慢性心力衰竭的大型研究顯示，左心衰竭患者血漿NT-proBNP水平受NYHA心功能分級、LVEF、左心室舒張末內徑(LVEDD)的影響，且血漿NT-proBNP水平與LVEF呈負相關，而右心衰竭時血漿NT-proBNP水平不受以上因素的影響，血漿NT-proBNP水平與LVEF無相關性。朱紅俊等［27］在心力衰竭患者血漿BNP水平的研究中，將患者根據原發心臟疾病分為肺源性心臟病組、風濕性心臟病組、高血壓性心臟病組、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病組4個組，心力衰竭程度分級采用NYHA分級法，分為Ⅰ～Ⅳ級。結果發現，風濕性心臟病患者血漿BNP均值明顯低于其他組，而冠狀動脈粥樣硬化性心臟病組血漿BNP均值則高于其他組，且NYHA分級越高差距越明顯;作者分析其原因可能與心力衰竭發病機制不同有關:風濕性心瓣膜病、慢性肺源性心臟病患者的心力衰竭通常是以右心衰竭為主;高血壓性心臟病患者以左心衰竭為主，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病左右心都可能累及且可以同時出現舒張功能不全和(或)收縮功能不全。風濕性心瓣膜病、慢性肺源性心臟病患者血漿BNP水平與對照組比較無顯著差異，且血漿BNP水平與NYHA分級、LVEF無相關性;而高血壓性心臟病組、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病組血漿BNP水平與LVEF呈負相關。

總之，人們對于血漿NT-proBNP的認識隨著研究的進展，仍在不斷改進及完善。血漿NT-proBNP水平測定作為評估心功能的指標，應用于作為全心力衰竭及左心衰竭的診斷、預后判斷有重要的臨床價值，而對單純右心衰竭診斷價值有限。NT-proBNP水平檢測不能作為特異性的診斷工具，醫生仍需要參考病史、體征和其他實驗室檢查來綜合判斷。

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