運動對心力衰竭的影響及其分子機制①

米春娟

(西安科技大學體育部 陜西西安 710048)

心力衰竭(heart failure,HF)是各種器官灌流不足導致心功能不全的一種綜合征,大多數患者以收縮性心力衰竭為主,少數患者以舒張功能障礙為主。以往認為應減少HF患者的活動以減少循環負荷,近年來越來越多的研究指出HF患者進行適量運動訓練有益康復。

1 運動對收縮性心力衰竭的影響

收縮性心力衰竭是指因心臟收縮功能障礙引起收縮期排空能力減弱而致心力衰竭。研究發現降低運動量和慢性心衰(chronic heart failure,CHF)中出現的早期心臟疲勞與左心室(left ventricular,LV)收縮功能受損的程度無關,而主要是由內皮功能的受損程度、骨骼肌氧化代謝的降低程度、骨骼肌萎縮、神經體液改變等因素決定。

1.1 運動對左心室功能和逆轉左心室重塑的效果

在一項對12名CHF患者進行有氧耐力訓練的前瞻性研究中發現:4到心臟6個月的有氧運動不會惡化LV的射血分數并且對改善最大心輸出量有益。另一研究也為運動誘導心臟重塑的逆轉提供了證據,他們在對患有缺血和擴張型心肌病的患者進行耐力訓練后發現運動能逆轉LV重塑,同時伴以射血分數從30%～35%的適度改善以及LV舒張末期直徑的減少[1]。近來的一項研究也表明耐力運動逆轉LV重塑發生在運動開始后的第4周。

1.2 運動逆轉慢性心衰心臟重塑的機制

在缺乏運動后心臟活檢數據的情況下,大部分學者解釋運動的良好效果得益于運動改善了內皮功能從而降低了后負荷和安靜時的血壓[1-3]。然而動物實驗顯示運動對于心臟的直接明顯效果在于其改善了心肌肥大及其纖維化相關的信號通路。

1.2.1 運動對磷酸肌醇-3激酶的影響

近來的動物實驗揭示運動介導的心臟保護效應與其激活了心肌細胞的磷酸肌醇-3激酶(Phosphoinositide-3 Kinase (p110α),PI3K(p110α))有關:在有擴張型心肌病的小鼠中,游泳并持續激活PI3K(p110α)可改善小鼠生存率達20%[4]。在主動脈部分結扎導致的病理性心肌肥厚模型中,caPI3K小鼠的心臟大小與野生型小鼠心臟大小并無差異,而間質纖維化程度卻降低,這暗示PI3K可作為抗心肌纖維化的潛在分子信號。

1.2.2 運動對心肌細胞合成/分解代謝平衡的影響

左前降支動脈結扎模型動物被用于研究運動可否對泛素——蛋白酶體系統和肌肉抑制素產生明顯影響,結果顯示,運動超過4周以后即對這些因子產生明顯的下調效果[5]。

1.2.3 運動對鈣攝取的影響

鈣攝取的改變也與病理性心肌肥大和從肥大到心衰的轉變有關:在心衰的小鼠和狗模型中,SERCA2a蛋白水平呈降低,而運動則可使其回復到正常水平[6]。此外,運動可以激活Ca2+/鈣調蛋白依賴的蛋白激酶Ⅱ,而后者可導致受磷蛋白的高度磷酸化[7]。在與增加的Na+-Ca2+交換表達結合后會導致鈣循環改善并最終改善心肌細胞功能。

1.2.4 運動引起神經激素的適應

CHF患者進行有氧運動后會降低靜息心率,這說明運動降低了交感腎上腺素能。8周運動降低了血清兒茶酚胺水平也證實了這一推論。運動降低腎上腺素水平伴以心率的增加。Braith[8]等研究發現患者在4周的快步走運動之后,其體內血管緊張素Ⅱ、醛固酮、血管活性肽以及心房尿鈉肽水平均降低25%～30%。

有人通過觀察8周跑臺運動對缺血性CHF患者的LV非梗死區局部神經體液平衡的影響發現:運動明顯降低了心肌血管緊張素轉換酶mRNA和AT1受體的表達。這一發現對與闡明體內大于90%的血管緊張素Ⅱ都產自心肌有特殊的意義,同時也暗示運動可顯著降低局部血管緊張素Ⅱ水平。在運動的動物模型中,血管緊張素Ⅱ水平的降低能引起心肌纖維化水平的降低,這一效應是通過降低金屬蛋白酶-1的抑制劑表達但并不改變基質金屬蛋白酶的表達和膠原合成來實現的[9]。

2 運動對舒張性心力衰竭的影響

舒張性心力衰竭是指在左心室收縮功能正常的情況下,心臟主動松弛功能受損,被動充盈或擴張能力下降,從而使心室松弛性和順應性減低,左心室充盈減少和充盈壓升高而導致的肺循環或體循環淤血的一組臨床綜合征。舒張性心力衰竭發生率占全部心力衰竭的30%～50%,并且年齡越大,舒張性心力衰竭發病率越高。迄今為止,臨床上還沒有發現對此疾病有特效的藥物,然而,一些臨床和實驗研究表明運動訓練對此疾病有顯著的保護效應。

2.1 運動的保護效應

已知耐力運動可改善靜息時及運動中的舒張期充盈。耐力運動干預改善所有健康人群各年齡段早期的心臟舒張障礙,而且當老年患者出現心房充盈率增加時,運動也可使其正常化。其中有關生活方式改變,比如加強體育鍛煉可預防衰老相關的心室舒張功能障礙的論著在2004年由Arbab-Zadeh等出版。

2.2 運動的治療效果

心肌梗死患者在耐力運動后心室舒張功能可恢復到發病前的正常水平。雖然運動對糖尿病的治療效果還存在爭議,但在有正常射血分數的心衰患者中,運動則有明顯的保護效應[10]。伴有收縮功能受損的CHF主要與舒張功能受損有關。研究證實在耐力運動4周以后,收縮功能受損得以明顯的改善。

2.3 運動改善舒張性心衰的分子機制

在舒張性心衰中,鈣離子平衡受SERCA2a表達降低的影響,而后者是鈣離子再攝取進肌漿網的主要分子,它的活性由受磷蛋白、肌脂蛋白和通過Ryanodine受體增加的舒張期鈣泄露調節[11]。受磷蛋白影響SERCA和鈣的親和力以及它對鈣的攝取速率。在健康大鼠實驗中發現,耐力運動能增加SERCA和受磷蛋白的表達。目前沒有數據表明運動與鈣泄露有關,從組織水平而言,12周跑臺運動不影響Fischer 344大鼠的膠原體積分數,但通過提高糖基化終末產物明顯降低膠原的交叉連接[12]。

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[8]Braith R, Welsch M, Feigenbaum M, et al. Neuroendocrine activation in heart failure is modified by endurance training.J Am Coll Cardiol,1999,34:1170-1175.

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