神經肽Y與疾病關系研究新進展

張學嬌，阿拉坦高勒

（內蒙古大學，內蒙古 呼和浩特 010021）

1 引言

NPY受體有 Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8等8種亞型。近年的研究表明，在整個中樞神經系統中，NPY在抑制癲癇發生發展方面有著重要作用，并且能夠執行抑制生殖、肌肉興奮以及交感神經興奮的功能，這些功能的執行就會導致人體的心率、血壓和代謝水平的降低。除此之外，NPY還能夠促進食欲，這樣就使得NPY成為了減肥藥物的一個很好的作用靶點。但是，在外周神經系統中，NPY有刺激的作用，它與糖皮質激素以及兒茶酚胺共同增強機體的應激反應。NPY還能夠在外周中誘導血管的收縮、血管平滑肌的增殖，以及由此而導致的血脂升高、糖耐受性增加，并且能夠釋放脂肪細胞因子。因此本文將就NPY的相關生理功能進行綜述。

2 NPY的生物學特性

2.1 NPY的發現與結構

1982年Tatemoto等人[1]第一次從豬腦當中提取出一種多肽物質，這種物質的結構與YY肽（peptide YY，PYY）和胰多肽（pancreatic po lypeptide，PP）相似，它們同樣具有著發卡樣的三維立體結構，故而稱為神經肽Y，即NPY。

NPY由36個氨基酸殘基組成，相對分子質量為4.2KD，是以酪氨酸作為N端（氨基端）和C端（羧基端），每個分子含有5個氨基酸殘基，在NPY的結構當中有兩個相互反向平行的螺旋結構區，一個富含有脯氨酸的螺旋結構和一個α螺旋結構，兩個螺旋結構區都有兩性電離的特點。兩個螺旋結構之間是由疏水鍵維持三級結構的穩定性[2]。若NPY的三級結構出現變動時，NPY相對應的的生物學活性就會受到相應的影響甚至是會消失。

人NPY的氨基酸序列如下：COOH－Tyr－Pro－Ser－Lys－Pro－Asp－ Asn－Pro－Gly－Glu－ Asp－Ala－Pro－Ala－Glu－Asp－Met－A la－Arg－Ty r－Ty r－Ser－Ala－Leu－Arg－His－Ty r－Ile－ Asn－Leu－Ile－Thr－Arg－ Gln－ Arg－ Tyr－NH2。就NPY的氨基酸序列來看，人、大鼠、豚鼠的序列基本上是一致的，而牛、羊、豬的NPY序列相較于人的NPY序列也只是相差了一個氨基酸殘基，即人的第17號氨基酸上是蛋氨酸，而豬、牛、羊的第17號氨基酸為亮氨酸。有研究表明：NPY－（33－36）氨基酸殘基是在NPY受體識別中最為基本的結構單位，并且C端的芳香族側鏈是為了保持NPY生物學活性所必需的[3]。

2.2 NPY的分布

NPY在哺乳動物的中樞神經系統中的分布相當廣泛，人大腦中的各個區域幾乎都有NPY的存在，其中含量最高的地方是在基底節，即尾狀核和豆狀核殼部，含量次之的是邊緣系統、海馬回、杏仁核、下丘腦等[4]。有些研究者在周圍神經系統也發現了存在著NPY樣免疫反應樣神經元纖維，在很多的器官中，包括鼻黏膜、頜下腺、心臟、肺、胰腺、子宮、膀胱和腎上腺的血管中都是可以觀察到有NPY免疫反應樣的神經所包繞[5]。

3 NPY的生理病理作用

3.1 NPY的生理作用

NPY是一種較為保守的多肽類物質，在不同的生物類型之間有著相似的生物學功能，在生物體內的分布也是相當廣泛的，是一種較為重要的神經遞質和促進食欲的因子。NPY發揮生物學功能的途徑是：NPY前體釋放后經過酶切便形成了有生物學活性的NPY，然后通過與其相應的受體相結合，進而影響動物的攝食、激素的分泌、心血管效應、體溫的調節、生物的節律性、性行為以及動物情緒變化等一系列功能[6]。

3.2 NPY與腦梗死

腦出血和腦梗死是比較常見的兩種腦血管疾病，其發病率和死亡率都是比較高的。因而對腦梗死的研究越來越受到研究者的廣泛關注。目前，隨著對于腦梗死的病理生理機制研究的不斷深入，已經有研究表明，NPY與腦血管的收縮功能以及腦梗死的病理生理過程都有著很密切的關系[7]。

在李義召等人的研究中發現，在老年人的腦梗死患者中，NPY分泌出現異常，NPY水平與腦梗死情況的嚴重程度呈正相關[8]。張清安等人認為，血漿當中的神經肽Y含量的檢測對于了解疾病的情況和治療有著重要意義[9]。而陳琪等人通過對40例腦出血和40例腦梗死患者的血漿NPY進行檢測，運用統計學方法進行了比較，并與健康人群進行了比較，發現腦梗死組患者的血漿NPY高于對照組[10]。

綜上所述，不難看出，患有腦梗死的人，其病情惡化的程度與血漿當中NPY的含量有著密切的關系，因此血漿NPY的檢測對于腦梗死在臨床上的檢測有著重要的意義，并且在針對腦梗死相關藥物的研發方面有著很好的導向作用。

3.3 NPY與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化最大的特點就是動脈管壁發生病變而導致的增厚進而發生管腔縮小，變硬進而失去彈性。在動脈粥樣硬化的發生、發展過程中，血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）的增殖出現異常是一個很大的誘因[11]。

已有的研究表明，NPY對內皮細胞、血管平滑肌細胞的增殖有著強烈的促進作用，這就加劇了動脈粥樣硬化的發生發展過程[12，13]。而周永巧等人的研究中表明，用濃度不相同的NPY刺激SD大鼠的血管平滑肌細胞，會發現NPY對血管平滑肌細胞的增殖促進作用在10～8mol／L的時候達到最大值，其幅度高達77%，這就說明了NPY的確有對血管平滑肌細胞的增值促進作用，并且這種促進作用有著濃度依賴性[14]。

有文獻報道[13]，NPY是通過PKA這一經典的信號分子發揮其促進血管平滑肌細胞的增殖，而其機理就是NPY能夠使血管平滑肌細胞中的cAMP水平降低，這樣就會造成PKA的激活受到抑制，進而導致血管內皮細胞的增殖異常。

3.4 NPY與抑郁

抑郁是一種較為常見的心理障礙問題，其誘因很多，臨床特征為顯著并且持久的心情低落，但是低落的心情與環境不相符，抑郁成病者即是常說的抑郁癥，嚴重者有自殺的傾向和行為。有實驗表明，在對焦慮癥的研究實驗過程中，研究者發現NPY能夠抗焦慮，抗緊張，這就表明NPY參與了情感障礙的相關過程[15～17]。在國外，同樣有報道宣稱抑郁癥患者血漿當中的NPY含量的多少與抑郁程度的深淺息息相關[18]。

在國內，楊斌等人的研究結果中顯示NPY可能參與了抑郁癥形成與發展這一病理生理現象[19]，這一結論與Heilig[20]的研究結果相符合。但是以外周血血漿中的NPY含量作為檢測標準也有著不準確性，這是因為在外周和中樞之間有血腦屏障的存在，這樣的話，外周中NPY的含量未必就能夠完全反應中樞中的變化，這就需要對于血漿和腦脊液中的NPY同時進行定量的測定，這樣才能夠較為準確的表明NPY在抑郁癥方面的作用，并且能夠為篩選、整治抑郁癥提供靈敏而可靠的指標。

3.5 NPY與攝食

在農牧業中，人們希望能夠使牲畜攝食量盡可能加大，以獲得更多的產品，因而對于攝食相關基因的研究也是一大熱點。而頗受關注的基因類型里面，NPY占據著較重的位置。

Anne Lecklin等人經研究發現，在一定的范圍內，動物食物攝入量的增加程度與NPY濃度呈線性的正相關[21]。Kanatani[22]通過實驗證明，小鼠攝食量的多少與Y1受體密切相關。Lavebratt等人[23]經過實驗研究發現，如果NPY的Y2基因發生突變，那么肥胖癥發生的概率就會下降，并且也證明了NPY與Y2受體結合能夠調節食物的攝取。Balasubramaniam

等人的研究結果表明，NPY的Y2，Y4受體共同調節嚙齒類動物食物攝入量所造成的影響比單獨一種受體的產生效果要顯著的多[24]。郭喜榮等人經實驗研究表明，NPY的Y5受體能夠促進大鼠的攝食行為，也是的大鼠的體重有明顯增加[25]。

4 展望

NPY對于多種疾病都有著很大的影響，它能夠刺激腦血管異常收縮而導致腦梗死，這就為腦梗死的治療藥物研究提供一個靶點。同樣，NPY也能夠刺激血管平滑肌細胞的異常增殖而造成動脈粥樣硬化，這就為動脈粥樣硬化的治療提供一個新的可能性途徑。低于正常水平的NPY含量是抑郁癥的一大誘因，這一結論對于緩解和預防抑郁癥有著重要意義。目前研究最清楚的就是NPY在食欲促進方面有著重要作用，這對于肥胖癥的治療有著極大的意義，同樣可以降低由肥胖癥而導致的各類疾病發生的風險。當然，與食欲促進相關的因子還有其他種類，同樣也有著食欲抑制因子，關于食欲促進基因的作用機理以及食欲抑制基因與食欲促進基因之間的相互作用機制還有待于人們的進一步深入研究。

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