視網膜血管直徑和冠心病關系的流行病學研究進展

高新曉 孟 忻 郭 佳 汪 軍

作為全身唯一可被直接觀察到的血管，視網膜血管是評估全身微血管功能的有效指標，且檢查方法簡單、無創。在以往的研究中，視網膜動脈狹窄曾被認為是高血壓視網膜病變的早期征兆。由于視網膜血管與腦血管及冠狀動脈循環具有類似的解剖和生理特點，其管徑變化可能表明結構損傷或功能改變，對心血管疾病具有一定提示作用。越來越多的證據表明，視網膜血管體征提供了一個有利的途徑，有助于我們了解冠脈微循環的健康狀況、評估與冠心病之間的相互關系〔1〕。

目前，對視網膜血管直徑和冠心病關系的大樣本流行病學研究主要有以下幾項：美國心血管健康研究（Cardiovascular HealthStudy，CHS）、社區人群動脈硬化危險因素研究（Atherosclerosis Risk in Communities Study，ARIC）、多種族動脈硬化研究（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis，MESA）、血脂研究門診-冠心病初級預防試驗（Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial，LRC-CPPT）、Beaver Dam眼科研究（Beaver Dam Eye Study，BDES）、Wisconsin 流行病研究（Wisconsin Epidemiologic Study，WES）、Pittsburgh 糖尿病并發癥流行病研究（Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications，EDC）。澳大利亞Blue Mountains眼科研究（Blue Mountains Eye Study，BMES），新加坡馬來人群眼科研究（Singapore Malay Eye Study，SiMES），荷蘭 Rotterdam 研究（Rotterdam Study，RS）。 現將上述研究結果綜述如下。

1 視網膜血管直徑改變的病理生理

視網膜血管直徑改變的病理生理尚不完全清楚，可能是多種因素造成的血管結構累積性損傷。這些因素包括年齡、長期高血壓、動脈硬化、炎癥、血管內皮功能障礙及其他血管性因素。

1.1 視網膜動脈

以往有很多研究關于視網膜動脈對血壓升高的反應，動脈管徑的相應病理生理變化被稱為高血壓視網膜病變〔2，3〕。血壓升高初期，血管通過局部自身調節而張力增加、收縮，造成相應的毛細血管壓力及血流量增加。血壓持續升高將產生慢性動脈硬化改變，組織學上表現為管壁增厚、中膜增生、玻璃樣變及硬化等。

視網膜血管內沒有腎上腺素能縮血管神經來支配血管張力變化〔4〕。據推測，視網膜血流量取決于動脈血管張力的肌源性變化，或伴有其他機制參與，如內皮功能和代謝的自身調節〔5〕。 其中，一氧化氮（nitric oxide，NO）依賴性內皮功能障礙可能參與視網膜動脈狹窄的病理過程〔6〕。

1.2 視網膜靜脈

流行病學研究表明視網膜靜脈直徑增寬提示缺血狀態，和系統性炎癥因子、血管內皮功能障礙有關。靜脈擴張影響一系列炎性因子的濃度，包括C反應蛋白及白細胞介素6等〔7〕。此外，擴張的靜脈還有助于NO生成量增加、炎性因子從活化的血管內皮細胞釋放〔8〕。

2 視網膜血管直徑的測量方法

早期常通過臨床的檢眼鏡觀察來定量視網膜動脈狹窄，測量方法欠準確。近年來，基于人群的研究多使用計算機輔助程序分別測量動脈及靜脈直徑。對視網膜血管直徑的測量方法大致相同，僅存在少許差異。概括起來，首先，每位參與者均進行彩色眼底照相，單眼或雙眼，分別以視盤和黃斑為中心。BDES、BMES和EDC使用Zeiss FF3照相機，采取 30°視野；ARIC和CHS使用Canon CR6-45NM照相機，采取45°視野；RS使用Topcon TRC-SS2照相機，采取20°視野。其次，以視盤為中心，使用計算機輔助軟件分別畫出距離視盤邊緣0.5DD和1DD的圓形區域，分析這兩個圓形之間的環形區域的視網膜血管直徑。最后，通過不同公式，如Parr和Spears公式及后期的Hubbard公式，計算出視網膜血管的投射直徑（以當量表示）。實際上，這些程序主要生成3個變量：視網膜中央動脈投射出的管徑尺寸（視網膜中央動脈當量，CRAE），視網膜中央靜脈投射出的管徑尺寸（視網膜中央靜脈當量，CRVE）以及這兩個變量的比值（動靜脈直徑比，AVR）〔9〕。由于影響因素較多，測量結果差異較大。SiMES報道的亞洲人群指標為：視網膜中央動脈平均直徑（139.5±15.7）μm，視網膜中央靜脈平均直徑（219.3±22.2）μm〔10〕。

3 視網膜血管直徑和冠心病的關系

大量流行病學研究證據表明，視網膜血管直徑對冠心病的患病率和發病率具有一定的提示作用。研究分別集中于視網膜動脈直徑、靜脈直徑、動靜脈管徑比例和冠心病之間的關系。

3.1 視網膜動脈直徑與冠心病的關系

視網膜動脈狹窄提示冠心病高發、5年發病率風險增加〔11〕。對于沒有冠狀動脈鈣化的無癥狀成年人，視網膜動脈縮窄和心肌血流量、灌注量儲備降低相關，提示視網膜動脈縮窄可以作為預測冠狀動脈微血管病變的一項指標〔12〕。LRC-CPPT隨訪了560名高血壓、高血脂的中年男性，結果顯示：高血壓視網膜病變提示發生確切冠心病事件的風險增加一倍；廣泛或局部動脈狹窄預示冠心病風險增加兩倍。但該研究沒有采取標準的眼底彩照分級系統計算視網膜血管直徑，而是通過直接檢眼鏡來評估是否存在視網膜血管損害（廣泛或局限性視網膜動脈狹窄、動靜脈交叉、視網膜動脈反光增強等）〔13〕。在一項對新澤西州468位非洲裔美國人1型糖尿病患者的研究顯示，基線資料中較窄的視網膜動脈可以獨立預測任何心血管疾病的發病率〔14〕。而EDC通過調查兒童期發病的無視網膜光凝史的1型糖尿病患者，發現僅在女性人群中，視網膜動脈變細提示冠心病發生的危險性增加〔15〕。此外，心血管病的死亡率也和視網膜動脈直徑廣泛狹窄相關，但僅限于43歲到 74 歲的人群〔16〕。

3.2 視網膜靜脈直徑與冠心病的關系

視網膜動靜脈管徑和一系列心血管危險因素相關，包括高血壓、糖尿病、肥胖及血脂異常等〔17〕。而視網膜靜脈直徑變寬還與動脈硬化、炎癥等相關，在預測冠心病方面具有獨特作用〔18〕。CHS研究對象為美國4個不同調查中心的65歲以上老年人，結果顯示：將年齡、性別、種族、血壓、血糖及血脂等因素校正后，視網膜靜脈直徑變寬與突發性冠心病成正相關〔11〕。ARIC在一項非糖尿病人群的流行病調查中，將Framingham危險評分差異校正后，女性人群的視網膜靜脈管徑變寬和動脈狹窄均是發生冠心病意外的高危信號，提示冠心病10年發病率的風險增加，而男性人群的視網膜管徑變化和冠心病意外無明顯相關〔19〕。在新加坡的馬來人群調查中，靜脈直徑變寬和吸煙、血脂異常、高血糖、高體重指數等心血管疾病的危險因素相關〔10〕。此外，在49歲至75歲人群中，視網膜靜脈管徑增寬可能和冠心病引起的死亡相關，男性和女性的危險系數（RR）分別為 1.8 和 2.0〔20〕。

3.3 視網膜動靜脈管徑比例與冠心病的關系

有研究表明，在49歲至75歲的女性人群中，AVR比值減小及視網膜動脈狹窄預示冠心病相關的死亡率增加，RR分別為1.5和1.9〔20〕。在另外一項研究中，將平均動脈壓、糖尿病及吸煙史等因素控制后，女性人群AVR比值降低和冠心病意外的危險性增加相關，而男性人群則無明顯相關。由此可見，微血管病變在女性人群冠心病的發生過程中可能發揮更重要的作用〔21〕。通過研究美國Wisconsin地區的1型糖尿病群體發現，將其他系統混雜因素校正后，AVR比值較小和心肌梗死20年發病率以及心臟病致死率相關〔22〕。但Beaver Dam眼科研究的一項隊列研究結果顯示，AVR比值變小與心血管病死亡率增加無明顯相關〔23〕。上述研究結果的差異可能和入選人群標準、研究方法不同有關。

3.4 上述研究的局限性

首先，屈光間質混濁引起的照片質量問題、圖片分級的一致性問題等引起選擇偏倚。其次，研究人群和入選標準的不同、分析方法和對心血管危險因素的校正不同等，可能是最終導致各組研究結果差異的原因。最后，視網膜血管直徑變化的影響因素眾多，如自身的搏動周期等，需長期觀察。

4 小結

以人群為基礎的研究資料表明，視網膜動脈和靜脈管徑的改變可能反映了不同的病理生理過程。視網膜動脈管徑及動靜脈比值較小與年齡偏大、血壓水平偏高（既往、現在、將來）以及肥胖明顯相關，提示糖尿病和冠心病高發。而視網膜靜脈管徑較寬與年齡偏低、糖尿病、肥胖、血脂異常、吸煙史、炎癥及血管內皮功能障礙相關，預示腦卒中和冠心病高發〔24〕。

對于老年人，有針對性地改善微循環可能有助于降低心血管疾病的發病率和死亡率。越來越多的證據顯示，某些降血壓藥物（血管緊張素轉化酶抑制劑）可以提高微血管結構和功能，有利于預防和治療心血管疾病〔25〕。通過彩色眼底照片定量檢測視網膜血管直徑可以提供有用信息，評估全身微血管情況，有助于早期預防和控制心血管危險因素。

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