眼部劑型研究進展

李 驕 梁麗娜

眼睛特殊的生理結構限制了很多眼部給藥劑型的臨床應用。最常見的眼部給藥劑型是滴眼劑和眼膏劑〔1〕，因其使用方便，容易被患者接受。然而常規的滴眼液有滯留時間短、生物利用度低等缺點，只有不足5%的藥物能夠透過角膜到達眼內進而發揮治療作用〔2〕，絕大部分藥物則被浪費；而且眼膏劑還容易引起霧視。為此，眼部給藥系統（Ocular delivery system）旨在研究各種新技術、新方法來提高眼部給藥的生物利用度且提供更好的持續、控釋給藥，進而改善藥物療效，增加臨床用藥的安全性和病人的順應性。

1 凝膠制劑

1.1 生物黏附型凝膠

一般常以親水性高分子材料為載體，這類載體大多數使用生物粘附性材料，能夠增加制劑的粘度，和眼部基底膜充分結合，從而延長了藥物的滯留時間，提高了生物利用度〔3〕。所使用的高分子材料通常有羥丙纖維素（HPC）、聚丙烯酸類（PAA）、聚乙烯醇（PVA）、聚半乳糖醛酸（PLA）、木質葡聚糖（xyloglucan）、高分子量聚乙二醇（PEG）、葡聚糖（Dextrans）等。張寧等〔4〕采用了羥丙甲基纖維素（HPMC）制備氟啶酸眼用凝膠。羥丙甲基纖維素的加入，有效增加了制劑的粘度，滴入眼部之后，與角膜前的粘糖蛋白相結合，延長藥物在眼部的滯留時間。這些高分子材料的加入，雖然能夠增大制劑的粘度，但是也由于粘度的增大，可能會引起眼部的不適，還容易導致劑量不易控制。

1.2 即型凝膠

眼用即型凝膠，又稱為原位凝膠〔5〕，通常是低黏度的高分子溶液劑，它的形成機制是利用高分子材料對于外界刺激的響應，從而使高分子材料在生理條件下發生分散狀態或者構象的可逆的變化，完成由溶液向凝膠的轉化。目前，這類制劑按照其所用基質的不同分為3類：溫度敏感型、pH敏感型、離子強度型等。

1.2.1 溫度敏感型：該型凝膠在溫度改變的時候，可以導致聚合物的物理狀態發生改變，在冷藏或室溫條件下為溶液狀態，當溫度升高到33～37℃時即形成凝膠〔6〕。常用的載體有泊洛沙姆（poloxamer）、甲基纖維素和智能水凝膠TM。趙亮〔6〕等用丹參溫度敏感型眼用凝膠治療眼底病、眼外傷、青光眼及慢性炎癥性眼病等。通過殼聚糖的加入，基質的膠凝溫度和生物黏附力都逐漸升高，凝膠溶蝕現象顯著加快，改善了以泊洛沙姆為基質的原位凝膠的流變學性質。

1.2.2 pH敏感型：該型凝膠在pH＜5的時候不能形成凝膠，當其與淚液（pH7.2～7.4）接觸幾秒之內即形成凝膠〔7〕。 常用的載體有鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）、聚卡波非、交聯丙烯酸及卡伯波、聚丙烯酸樹脂類和PVP，聚合物的濃度高達30%。如果在形成原位凝膠時單獨使用卡伯波則需要其較高的濃度，所制備的滴眼液對眼部有刺激。該類型的凝膠已用于作胰島素的眼部給藥〔8〕。國內也已經有多家研制單位申報此類制劑的臨床研究，如葛根素眼用即型凝膠、氟康唑眼用即型凝膠等〔9〕。

1.2.3 電解質引發型：當一價或二價陽離子存在的時侯，制劑水溶液會形成凝膠〔10〕。理想載體為低乙酰化結冷膠和海藻酸，在水溶液中形成陰離子多糖，在離子濃度增加時形成凝膠，聚合物的濃度不高。由低乙酰化結冷膠制成的等滲中性溶液（商品名Gelrite）對眼部沒有不適感，維持藥效達20 h〔11〕。海藻酸鹽是離子敏感型凝膠的典型代表，是一種天然的聚合物，當與二價陽離子比如鈣離子接觸時立即形成凝膠。人眼中氯化鈣的濃度為0.008%（w/v），足以使海藻酸鹽膠凝。

2 膠粒制劑

膠粒系統眼用制劑主要有脂質體、納米粒和微乳〔12〕，能夠增加藥物的靶向作用，提高藥物眼部生物利用度，免于受到酶的降解，因為黏度低，可以滴眼液的形式給藥，并且作為藥物貯存，能夠延緩釋藥。

2.1 脂質體

脂質體的組成材料為磷酯雙分子層膜，類似于生物膜，容易與生物融合，促進藥物對于生物膜的穿透性，所以藥物的跨角膜轉運效率比較高〔13〕。通過不同的制備方法，制成脂質體的粒徑為0.02～5.00 μm，滴入眼部沒有異物感，不會影響眼睛的正常生理功能。脂質體還有良好的角膜通透性、生物相容性和降低毒性反應、緩釋、無免疫原性等諸多優點〔14〕。水溶性藥物和脂溶性藥物都可制成脂質體。眼用脂質體一般要采用黏度誘導劑，方便提高病人順應性，也可以根據需要加入適量的抗氧劑，防腐劑等附加劑。

近年來，脂質體包裹的抗青光眼、抗感染、免疫抑制藥物和單克隆抗體用于眼表給藥，還有應用脂質體載藥進行結膜下、玻璃體內注射，不僅延長了藥物的眼內滯留時間，提高了療效，而且大大降低了這些藥物原有制劑眼內注射所引起的毒性反應〔15〕。 Fishman 等〔16〕采用雙向玻璃體內注射氟尿嘧啶脂質體，不僅提高了眼內藥物水平，而且減慢了周圍組織的清除作用。

目前，脂質體存在的主要問題是載藥量低，泄漏快，體內不穩定，儲存期短及成本較高且無菌化生產困難等，限制了脂質體的進一步發展。雖然已經有大量關于眼用脂質體的研究報道，但是仍然沒有商業化的產品問市〔17〕。

2.2 納米粒

納米粒是指將藥物包封于載體材料中形成的固狀膠態粒子,直徑為10～1 000 nm，分為納米囊和納米球兩大類。聚合物材料主要為聚氰基丙烯酸烷酯，聚乳酸/羥乙酸共聚物，鄰苯二甲基醋酸纖維素，甲基丙烯酸酯，聚己內酯等。納米粒能提高藥物在眼部的滯留時間，起到緩釋的作用。體內試驗顯示〔18〕，采用離子化凝膠技術制備的殼多糖包衣的環孢素A納米粒，眼部給藥48 h后，在兔眼外部組織（如角膜和結膜）仍可檢測到環孢素A，而且處于治療濃度水平，顯著高于環孢素A的混懸液和環孢素A殼多糖溶液劑。納米粒還可以選擇性地粘附于炎癥的角膜組織表面，因而有一定的靶向作用〔19〕。但與脂質體一樣，也存在穩定性差、成本高、無菌化困難以及粒徑和藥物釋放速度難控制等問題。

2.3 微乳

微乳是一種熱穩定的乳劑，粒徑在10～1 000nm之間〔20〕。一般眼用乳劑為O/W型，用于難溶性藥物十分有利。常用的微乳載體主要是非離子化的表面活性劑，如泊洛沙姆、聚山梨酯、PEG和泰洛沙泊等。因為載體有不良反應，所以微乳的載體要控制在質量分數為5%之內。但是乳劑的主要問題是乳滴大小難以控制、無菌化標準、長期穩定性差以及表面活性劑導致的毒性等。美國食品藥品監督管理局（FDA）于2002年12月批準環孢素眼用乳劑為荷負電的眼用乳劑，用于治療干燥性角結膜炎引起的干眼，Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究結果表明，能顯著改善中、重度干眼患者的癥狀。空白眼用乳劑（商品名為 Refresh EnduraTM）也獲 FDA 批準上市〔21〕，亦用于治療輕度和中度的干眼患者癥狀。

3 微球

微球是將藥物包裹在微米級的聚合物粒子中，粒徑比納米粒大，眼部給藥的微球粒徑一般不得超過10 μm〔22〕。制備微球的聚合物應具備生物可降解、生物相容和生物黏附等特性，常用的有聚乳酸（PLA）、PLAP/PLGA、PECL，殼聚糖、明膠、海藻酸、白蛋白等。已經有甲潑尼龍與透明質酸乙酯、阿昔洛韋殼聚糖、毛果蕓香堿白蛋白等眼用藥物微球的報道。然而微球在提高眼部生物利用度的同時，因為其粒徑較大會降低病人的耐受，而且無菌微球的大規模生產困難，成本較高〔23〕。

4 眼部植入劑

植入劑是將藥物與高分子材料混合制備成一定制劑或裝入微型裝置中，通過手術植入到眼部，使得藥物緩慢、持續的釋放。德國Chiron Vision公司1996年獲FDA批準的專利藥vitrasert是目前唯一上市的用于治療AIDS引起的巨細胞病毒性視網膜炎的PIDD制劑〔24〕。由于植入劑在眼部停留的時間較長，有的甚至長達數年，所以無菌要求非常嚴格；而且為了避免眼部排斥，應該盡量采用無毒的可生物降解的高分子材料。

5 展望

眼部給藥系統的研究發展對眼部疾病的治療具有非常深遠的意義。但是由于制劑的穩定性差、無菌化困難，不利于工業化大生產〔25〕，并且有些劑型使用不便，不易為病人所接受等原因，許多給藥方法和制劑類型只是停留在試驗階段，真正應用于臨床的較少。因此，開發研究更有效的給藥方式和劑型還需進一步的努力探索。

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