關于ADA和ENDO對低血糖與糖尿病共識的新解讀

林茂偉 余 丹

1.福建省廈門市鼓浪嶼干部療養院，福建廈門 361002；2.廈門大學醫學院，福建廈門 361000

糖尿病的治療目的是降低血糖，并將血糖維持在正常水平，高血糖的危害已經被廣大糖尿病患者、臨床醫師所接受，而低血糖的危害卻認識不足。低血糖第一次被公眾所了解是在2005年，美國糖尿病協會工作組的一份名為“低血糖癥在糖尿病中的定義和報告”；2009年內分泌學會臨床實踐指南發表“成人低血糖的診斷和治療”指出臨床醫生應該參與糖尿病患者的低血糖管理；2013年4月，美國糖尿病學會（ADA）和美國內分泌學會（ENDO）共同發布關于低血糖和糖尿病的相關報告 。

近年來有大量臨床研究都證明了低血糖對糖尿病病人的不良影響，無論是臨床醫師還是糖尿病患者都逐漸意識到低血糖癥的重要性，本文通過對國內外文獻的歸納，明確了既往對低血糖血癥的診斷和定義，回顧了低血糖對糖尿病患者短期和長期預后的影響，探討了低血糖對治療目標的啟示意義，并為糖尿病預防低血糖提供了策略。

1 低血糖癥的定義和分類

低血糖是多種原因引起的葡萄糖濃度過低的一種綜合征，是指不同原因導致的血漿葡萄糖濃度低于正常而引起交感神經、腎上腺髓質興奮和大腦功能障礙的癥候群。普遍認為血糖低于3.9 mmol/L時稱為低血糖癥，血糖低于2.8 mmol/L 就會出現相應的低血糖癥狀 。

ADA和ENDO3提出以下糖尿病低血糖的分類。

1.1 嚴重的低血糖

嚴重的低血糖是一個需要其他人積極給予碳水化合物，胰高血糖素或采取其他糾正措施的事件。血漿葡萄糖濃度在發病時可能測不出，但神智蘇醒后血漿葡萄糖水平可恢復正常。

1.2 癥狀性低血糖

癥狀性低血糖是指在發病期間有低血糖典型癥狀，同時伴隨著測量血漿葡萄糖濃度≤70 mg/dL（≤3.9mmol/L）。

1.3 無癥狀低血糖

無癥狀低血糖是指不伴有低血糖癥的典型癥狀，但測量的血糖濃度≤70 mg/dL（≤3.9mmol/L）。

1.4 可能的癥狀性低血糖

可能的癥狀性低血糖是指發生典型的低血糖癥狀，但不伴有血漿葡萄糖測定但推測的血漿葡萄糖濃度≤70 mg/dL（≤3.9mmol/L）。

1.5 假性低血糖

假性低血糖是發生在糖尿病患者出現低血糖癥的典型癥狀，但任意測量血糖濃度＞70 mg/dL（＞3.9mmol/L）或接近這一水平。

臨床上低血糖可通過其臨床表現、誘因、發病時血糖水平、升糖治療是否有效等來診斷。低血糖的臨床表現可分為自主神經興奮癥狀和神經缺糖癥狀兩大類。自主神經興奮癥狀包括饑餓感、乏力、出汗、心率加快、震顫、焦慮、收縮壓增高、感覺異常等。神經缺糖癥狀是中樞神經系統神經元葡萄糖耗竭后而引起的，癥狀包括抽搐、意識改變、精神行為異常，輕者表現為嗜睡、意識模糊，重者昏迷。如果低血糖嚴重并持續，可導致死亡。

2 低血糖癥對糖尿病患者的影響

糖尿病患者容易出現醫源性低血糖癥，并隨著1型和晚期2型糖尿病患者病情的加重，使用胰島素的劑量增加，低血糖癥的發生率也隨著增加。在使用磺酰脲類、格列奈類、胰島素治療的1型和2型糖尿病人中，低血糖發生率增加了2～3倍。2型糖尿病比1型糖尿病更易出現低血糖，且嚴重的低血糖常在2型糖尿病患者中發生。

2.1 對青少年糖尿病患者的影響

低血糖癥在兒童1型糖尿病患者中是一種常見的問題，這是因為受胰島素注射劑量最小值的限制，不恒定的飲食模式，不穩定的活動量，以及青少年辨別低血糖的能力有限。青春期會導致胰島素抵抗，因此這段時間內糖尿病和低血糖的發病率會增加。有研究發現，在5歲以上孩子中低血糖會導致中樞神經系統發育受到影響，引起認知障礙 。

2.2 對成人糖尿病患者的影響

越來越多的證據表明，低血糖在2型糖尿病患者中更容易引發不良事件。新近結束的糖尿病患者心血管危險因素的控制效果試驗（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD），大規模2型糖尿病前瞻性研究ADVANCE研究（Action in Diabetes and Vascular Disease：Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation, ADVANCE）以及退伍軍人糖尿病研究（Veterans Affairs Diabetes Trial，VADT）都顯示，對于糖尿病兼心血管病或其高危患者，采取激進的降糖治療措施并不能顯著降低患者大血管事件的發生率，甚至可能對患者產生不利影響，如增加心血管事件發生率和死亡率，另有報道低血糖會增加癡呆發病風險 。

2.3 對老年人糖尿病患者的影響

老年人糖尿病患者較易發生低血糖，這是因為：①老年人由于生理功能逐漸減退，如肝、腎功能減退易導致藥物代謝變慢，導致藥物蓄積引發藥物性低血糖；②老年人激素水平降低，一些升血糖激素，如腎上腺素、胰高血糖素、生長激素和糖皮質激素在體內生成和釋放減少，血糖的調節能力變弱；③老年人常常患有多種疾病，癥狀和體征復雜，使低血糖發生癥狀不明顯；且服用其他藥物會對現有的降糖藥物產生有協同作用，易引發低血糖。低血糖的發生嚴重影響老年糖尿病患者預期壽命及生活質量，VADT研究顯示低血糖顯著增加2型糖尿病患者心血管死亡風險4倍。

2.4 對住院病人的影響

住院病人中低血糖對糖尿病患者的影響是沒有住院的近三倍。有研究顯示住院時間越長，低血糖發生的風險越高。這可能因為住院過程中往往會采取強化的降糖方案，會增加低血糖的風險；此外，入院早期采取的積極降糖治療，在解除高糖毒性之后，可能會發生低血糖 。

3 低血糖的危險因素分析及預防

低血糖發生的影響因素很多，比較常見的如過度鍛煉、腎功能不全、能量攝入不足、感染、飲酒、高齡以及精神相關疾病（癡呆、抑郁、精神病）等。我們必須意識到一次嚴重的低血糖帶來的壞處往往會破壞掉長期維持血糖正常水平帶來的益處，因此如何預防低血糖事件的發生顯得尤為重要。預防低血糖需從患者教育、恒定飲食、適當運動、調整藥物、臨床監測、自我血糖監測等方面著手。2013年美國糖尿病協會更新并頒布了《2013年ADA糖尿病醫學診療標準》中對血糖監測提出了新要求。

除了每日監測三餐前血糖，以下6種情況也需要測定。

①餐后血糖。指剛從吃第一口開始計時2 h后測定血糖，可反映人體在進餐后胰島素分泌的水平，幫助調整飲食種類和飲食結構。②睡前血糖。能預防夜間低血糖，保證夜間的安全性，尤其是服用長效降糖藥物的患者需監測睡前血糖。③運動前血糖。能防止運動后的低血糖，運動前監測血糖低于5.6 mmol/L，則可進食少量碳水化合物。運動后也需要密切監測血糖，若出現低血糖則說明運動過量，需減少運動量。④當出現心慌、出汗、饑餓感等癥狀時，就應懷疑有低血糖，此時也要監測血糖水平，以便及時處理。⑤當發生了低血糖經過處理后，也需要測一次血糖，以檢測處理是否有效，是否需要繼續治療，直至血糖恢復正常。⑥如遇特殊情況或任務，如開車跑長途、外出游玩、情緒激動、月經期、進行危險工作前、剛剛更換藥物或修改治療方案后，都需要及時監測血糖，這是調整生活的依據，也是臨時調整治療的依據。

4 低血糖的臨床治療目標

根據2013ADA《2013年ADA糖尿病醫學診療標準》19中推薦的防治方法如下，與往年相比有所不同，分法更細并從A-G給予推薦等級。

①有低血糖風險的患者在每次就診時應該詢問是否有癥狀性和無癥狀性低血糖。（C）②無意識障礙的低血糖患者治療首選治療是葡萄糖（15～20 g），也可選用其他含有葡萄糖的碳水化合物。如果15 min后實時血糖監測（SMBG）依然為低血糖，應該重復上述措施。SMBG血糖正常后，患者應該繼續追加一次飲食或小吃，以預防低血糖復發。（E）③對具有明顯嚴重低血糖風險的患者，其本人、其照護者或家人均應給予胰高血糖素，并教會如何使用，以及時治療，預防嚴重低血糖事件的發生。（E）④對于無癥狀低血糖或出現過一次或多次嚴重低血糖的糖尿病患者，應該重新評估其治療方案。（E）⑤用胰島素治療的患者如有未感知低血糖或嚴重低血糖發作，應該放寬血糖控制目標，嚴格避免近幾周內再次發生低血糖，以降低無癥狀性低血糖并減少發生低血糖的風險。（A）

2013ADA診療指南認為對有發生過低血糖的患者其血糖目標可適度放寬：在許多非妊娠成人合理的糖化血紅蛋白（A1C）控制目標是＜7%，可減少糖尿病微血管并發癥，減少心血管事件發生率；對那些發病早期無并發癥的糖尿病患者，若無明顯的低血糖或其他治療副作用，則建議更嚴格的A1C目標如＜6.5%；而對于有嚴重低血糖病史、預期壽命有限、有晚期微血管或大血管病并發癥、有較多的伴發病及糖尿病病程較長的患者，盡管實施了糖尿病自我管理教育、合理的血糖檢測、應用了包括胰島素在內的多種有效劑量的降糖藥物，而血糖仍難達標者，可采取較寬松的A1C目標，＜8% 即可，以避免嚴重低血糖事件的發生。

5 未來與展望

自2005年第一次對低血糖做出報告以來，國內外出現了越來越多關于低血糖病人影響結果的研究。低血糖可引起糖尿病患者發病率和死亡率的大大提高。若病人能實現正常的血糖水平，減少心血管事件風險，還需要進一步的研究以減少低血糖事件和低血糖相關自發風險（HAAF）。此外，有研究顯示低血糖可引起心律失常從而增加死亡率，但具體機制不明。是否有不引起低血糖事件的降糖藥物，如何能方便快捷的監測出低血糖事件，這些都是我們將來需要研究的熱點。

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