線粒體功能障礙在精神疾病中的研究進展

盛國紅

精神障礙疾病是一種常見的、慢性的、易復發性疾病，其預后差，癥狀殘留，認知功能損害及心理殘疾，影響人的日常生活。

雖然精神分裂癥和情感障礙不是經典的神經退行性病變，但研究表明該類疾病局部大腦有萎縮性改變。這種萎縮性變化及突觸功能改變，可能與細胞可塑性異常有關，包括神經元和膠質細胞抵制或適應環境應激能力及突觸可塑性變化。

線粒體在細胞能量代謝中起著重要作用，但也參與細胞鈣離子水平，氧自由基和凋亡過程。線粒體功能障礙不僅損害能量代謝，也影響其他細胞過程。越來越多研究表明線粒體損害導致神經元可塑性損害和細胞修復能力下降，反過來又促進精神疾病的發展。本文就線粒體功能障礙在情感障礙、精神分裂癥和孤獨癥的研究作一綜述。

1 線粒體的功能

線粒體的主要功能是進行氧化磷酸化，合成ATP，為細胞提供重要的能量，氧化磷酸化過程由包括線粒體復合物I、II、III、IV組成的電子轉運鏈執行。ATP是由通過糖酵解、丙酮酸脫羧、三羧酸循環、氧化磷酸化一系列過程產生。糖酵解在細胞質中發生，其他過程都發生在線粒體。線粒體膜電位的維持對ATP產生很關鍵，線粒體ATP干擾會導致突觸疲勞。

線粒體可以儲存鈣離子，和內質網、細胞外基質等結構協同作用控制細胞中的Ca2+濃度的動態平衡，促進神經傳遞及神經可塑性的調節。一般認為線粒體外膜對Ca2+通透，細胞質Ca2+濃度高和ATP/ADP低時，Ca2+流向線粒體基質，反之則相反。除了Ca2+穩態調節通過ATP，在某些突觸線粒體可作為細胞內Ca2+的來源，突觸前末梢時相波動性釋放鈣離子。細胞內或者線粒體Ca2+超載會引發凋亡。

線粒體是細胞內產生活性氧的來源。在電子轉移過程，復合物I和復合物III產生過氧化物O2-，超氧化物歧化酶(SOD)將O2-轉化為O2和H2O2，H2O2擴散入細胞質轉化成水。H2O2和Fe3+、Cu2+產生羥基自由基，活性自由基，導致功能缺損或凋亡。線粒體促凋亡BCL-2家族蛋白的激活，線粒體膜通透性增加，其細胞色素C，凋亡誘導因子AIF等釋放進入細胞質，破壞細胞引起凋亡。

2 線粒體功能障礙與情感性精神障礙

目前相關研究提示線粒體功能與情感障礙關系密切。BCL-2家族蛋白是線粒體功能的主要調節者，包含促凋亡和抗凋亡蛋白。長期服用兩種不同的情緒穩定劑［1］丙戊酸鹽和鋰鹽治療情感障礙時，結果表明大腦區域如前額皮質、海馬和紋狀體BCL-2增加，而且增加大腦抗凋亡，糖皮質激素受體伴侶蛋白BCL-2相關基因，研究提示碳酸鋰具有神經保護作用，可引起抗凋亡BCL-2增加。抗抑郁藥物、ECT和抗精神病藥物增加動物大腦BCL-2蛋白水平。

在對精神障礙患者包括雙相障礙，mtDNA序列檢測分析未發現明顯特異性突變。研究報道腦內高pH與某些mtDNA單倍體有關，推測腦 pH可能通過mtDNA遺傳及線粒體障礙提高對精神疾病的易感性。除了突變，mtDNA缺失也與情感障礙有關，與對照組相比，高靈敏性PCR方法可發現mtDNA缺失［2］，但亦有報道未發現此結果［3］。慢性進行性眼外肌麻痹是一種常染色體顯性遺傳線粒體疾病，常合并情感障礙，基因檢測可發現肌肉中部分mtDNA缺失。而且雙相障礙的患病時間早于慢性進行性眼外肌麻痹，說明情感障礙不是軀體疾病的一種反應形式。

在研究mtDNA多態性對線粒體功能的影響時，發現mtDNA A10398G多態性與Ca2+動力學相關，細胞攜帶A型多態性與G型多態性相比，線粒體內Ca2+前者高于后者，pH前者低于后者，多態性導致氨基酸改變。最近研究［4］表明雙相障礙患者和對照組細胞的線粒體位置和大小不同，在雙相障礙組血細胞合成纖維細胞中，細胞核周區域線粒體更密集，尸檢雙相障礙組大腦其前額皮質線粒體減小。

一個家庭遺傳基因的研究結果［5］表明BCL-2核苷酸多態性與雙相障礙風險增加有關。雙相障礙患者淋巴細胞，其多態性降低BCLmRNA和蛋白水平，基礎和IP3R誘導的Ca2+水平升高，且發現BCL-2單核苷酸多態性與細胞質Ca2+水平升高有關，提示雙相障礙患者Ca2+信號改變受BCL-2多態性調節。雙相障礙患者大腦尸檢結果發現復合物I亞單位蛋白水平和活性降低，蛋白羰基化反應增加，氧化損傷增強，提示與線粒體功能障礙有關。

核磁共振光譜學研究發現雙相障礙患者躁狂相細胞內pH降低，抑郁相磷酸肌酸水平降低，腦內pH降低。雙相抑郁患者［6］服用triacetyluridine，一種改善線粒體功能的藥物，結果腦內 pH增加，提示triacetyluridine可能通過線粒體功能特異性改善抑郁癥狀。N-乙酰天冬氨酸(NAA)是在成年大腦成熟神經元在線粒體中合成的一種主要的神經化學物質。高分辨率MRS影像學研究提示雙相障礙患者背外側前額皮質NAA水平下降。線粒體呼吸鏈抑制劑降低NAA水平，該效應與降低ATP和氧耗有關［7］。容積核磁共振成像研究顯示減少灰質容積與情緒調節有關［8］，而碳酸鋰能夠增加區域灰質容積和NAA水平。

大鼠長期受到溫和的應激(一種抑郁模型)，線粒體呼吸鏈復合物活性降低，肌酸激酶活性不受影響，超氧化物和硫代巴比妥酸反應物質增加，表明氧化應激增加，導致大腦線粒體功能障礙。長期溫和刺激小鼠模型線粒體呼吸、線粒體膜電位和線粒體微結構都發生改變。安非他明或者哇巴因處理動物(一種躁狂模型)，結果發現長期服用安非他明抑制肌酸激酶和線粒體呼吸鏈活性［9］，氧化應激標記增加。丙戊酸鹽能逆轉線粒體呼吸鏈的活性，用碳酸鋰或丙戊酸鹽預處理，則可以部分地抑制安非他明對線粒體呼吸鏈的作用。

3 線粒體功能障礙與精神分裂癥

目前已有許多研究證據表明精神分裂癥線粒體功能受損。22q-11缺失綜合征動物模型，常伴精神分裂癥，其線粒體電子轉運鏈基因水平增加。精神分裂癥動物模型研究結果顯示復合物I亞單位蛋白在新生大鼠前額皮質腹部海馬區域增加［10］。人類細胞大腦尸檢及基因學研究表明線粒體功能在精神分裂癥中受損，抗凋亡BCL-2水平降低，促凋亡BAX/BCL-2比例增加，3-硝基酪氨酸水平在精神分裂癥患者中增加，與復合物I活性降低有關。改變抗氧化酶活性導致線粒體膜功能異常，與精神分裂癥陰性癥狀有關，抗氧化劑α-硫辛酸能夠改善精神分裂癥大鼠模型線粒體功能和分裂樣行為。Wistar大鼠長期服用安非他明，出現精神病樣行為，前腦皮質活性氧物質增加，精神分裂癥患者也觀察到此結果［11］。

Ueno［12］對93位精神分裂癥患者研究發現，ATP合酶MT-ATP6存在三種不同 mtDNA多態性，編碼ATP合酶A亞單位，影響線粒體功能，對照組未發現此現象。線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發作(MELAS)是一種線粒體疾病，常存在精神分裂樣障礙。盡管如此，在檢測289位精神分裂癥患者未發現攜帶mtDNA突變導致的MELAS，需要進一步大樣本的研究。

研究提示精神分裂癥患者血小板線粒體復合物I活性增加［13］，淋巴細胞微結構［14］顯示線粒體密度降低，淋巴樣干細胞線粒體呼吸降低，而對多巴胺誘導的抑制呼吸較敏感，不同于雙相障礙患者。這些結果提示不同的線粒體損傷可能與不同的精神障礙有關。有學者報道精神分裂癥少突膠質細胞線粒體密度減少，尤其是那些陰性癥狀明顯的患者，可觀察到淋巴細胞微結構異常，包括大的異常淋巴細胞和形態異常的淋巴細胞。而且線粒體微結構異常與精神癥狀嚴重程度有明顯的關系［14］，精神分裂癥患者海馬星形膠質細胞線粒體容量和密度降低。

大腦尸檢研究顯示精神分裂癥線粒體結構或功能改變，少突膠質細胞線粒體容量降低，紋狀體線粒體減少［15］，與黑質多巴胺神經元突觸前末梢線粒體增生。前額皮質和紋狀體復合物I亞單位mRNA和蛋白水平下降，而頂枕皮質增加。結構神經影像學研究顯示精神分裂癥患者大腦ATP水平改變，容積神經影像學研究［16］顯示精神分裂癥患者灰質容積減少，區域棘突密度減少，這些研究雖然能夠說明線粒體異常所致，但不是線粒體功能障礙所特有。

許多研究證據表明精神分裂癥核編碼危險基因影響線粒體功能。D-氨基酸氧化酶激活劑，剪切體編碼線粒體蛋白，其基因編碼的DISC1是精神分裂癥的一種候選基因，DISC1與mitofilin作用在線粒體功能上起著重要作用，mitofilin是一種線粒體單跨膜蛋白，對線粒體形態和線粒體DNA的維持很重要［17］。大腦尸檢芯片分析研究也顯示精神分裂癥患者線粒體基因減少，參與能量代謝的線粒體功能降低。

4 線粒體功能障礙與孤獨癥譜系障礙

Coleman和Blass［18］最早提出生物能量代謝異常與孤獨癥譜系障礙(ASD)有關，報道4個孤獨癥患者乳酸增高，血清素、5-羥色胺、乳酸和丙酮酸鹽水平增高，對2個無親戚關系的患者肌肉組織活檢發現呼吸鏈異常，但乳酸、尿酸正常［19］。Shoffner［20］對 28 位ASD患者研究發現乳酸、丙酮酸和丙氨酸增高，肌肉活檢發現線粒體50%(14/28)復合物I異常，18%(5/28)復合物 I、III異常，18%(5/28)復合物 I、III、IV 異常，71%(20/28)氧化磷酸化異常，這些結果提示ASD與線粒體功能異常相關。James報道［21］ASD患者氧化應激增強，抗氧化物質線粒體谷胱甘肽減少，導致線粒體功能受損，產生過多的氧活性物質，反過來又進一步損害線粒體功能。Oliveira［22］報道篩選120位孤獨癥患者研究中，69位通過檢測血清乳酸水平篩選，20%(14/69)高乳酸血癥，肌肉活檢發現有79%(11/14)線粒體異常。

泛素蛋白連接酶 E3A(UBE3A)缺失小鼠Angelman綜合征模型，常伴ASD，該模型顯示海馬中線粒體形態異常和復合物 III氧化磷酸化缺陷［23］，Rett模型小鼠［24］，神經退行性障礙常伴 ASD，呼吸鏈復合物去偶聯，呼吸鏈復合物核基因過表達。給小鼠大腦腦室注射丙酸可產生類似ASD癥狀，發現線粒體功能異常，但是丙酸促進ASD生物活性的具體機制不明。需要進一步研究線粒體功能與ASD之間的關系。

最近meta分析顯示線粒體障礙標記和線粒體疾病在孤獨癥譜系障礙中普遍存在。與對照組相比，線粒體差異和平均值均有顯著差異，且某些數值跟孤獨癥譜系障礙嚴重程度相關［25］。神經影像學和大腦尸檢研究均提示孤獨癥譜系障礙患者線粒體障礙增加。

5 小結與展望

綜上所述，線粒體功能是影響精神障礙的因素之一。許多研究顯示許多精神藥物有抗氧化性質，目前基因學、細胞生物學、影像學等研究數據都說明線粒體功能參與精神障礙病理生理學過程，但其具體機制不明，有待進一步研究探索。線粒體功能異常，可導致突觸可塑性和細胞恢復能力異常。線粒體在調整神經元環路突觸長度和細胞恢復能力，及高級復雜大腦功能如認知、情感、行為等起著重要作用。因此，改善線粒體功能，為治療精神疾病障礙提供新的思路。

［1］Chen G，Zeng WZ，Yuan PX，et al.The mood-stabilizing agents lithium and valproate robustly increase the levels of the neuroprotective protein BCL-2 in the CNS［J］.J Neurochem，1999，72(2):879-882

［2］Shao L，Martin MV，Watson SJ，et al.Mitochondrial involvement in psychiatric disorders［J］.Ann Med，2008，40(4):281-295

［3］Sabunciyan S，Kirches E，Krause G，et al.Quantification of total mitochondrial DNA and mitochondrial common deletion in the frontal cortex of patients with schizophrenia and bipolar disorder［J］.J Neural Transm，2007，114(5):665-674

［4］Cataldo AM，McPhie DL，Lange NT，et al.Abnormalities in mitochondrial structure in cells from patients with bipolar disorder［J］.Am J Pathol，2010，177(2):575-585

［5］Machado-Vieira R，Pivovarova NB，Stanika RI，et al.The BCL-2 gene polymorphism rs956572AA increases inositol 1，4，5-trisphosphate receptor - mediated endoplasmic reticulum calcium release in subjects with bipolar disorder［J］.Biol Psychiatry，2011，69(4):344-352

［6］Jensen JE，Daniels M，Haws C，et al.Triacetyluridine(TAU)decreases depressive symptoms and increases brain pH in bipolar patients［J］.Exp Clin Psychopharmacol，2008，16(3):199-206

［7］Stork C，Renshaw PF.Mitochondrial dysfunction in bipolar disorder:evidence from magnetic resonance spectroscopy research［J］.Mol Psychiatry，2005，10(10):900-919

［8］Bora E，Fornito A，Yucel M，et al.Voxelwise metaanalysis of gray matter abnormalities in bipolar disorder［J］.Biol Psychiatry，2010，67(11):1097-1105

［9］Valvassori SS，Rezin GT，Ferreira CL，et al.Effects of mood stabilizers on mitochondrial respiratory chain activity in brain of rats treated with damphetamine［J］.J Psychiatr Res，2010，44(14):903-909

［10］Ben-Shachar D，Nadri C，Karry R，et al.Mitochondrial complex I subunits are altered in rats with neonatal ventral hippocampal damage but not in rats exposed to oxygen restriction at neonatal age［J］.J Mol Neurosci，2009，38(2):143-151

［11］Treasaden IH，Puri BK.Cerebral spectroscopic and oxidative stress studies in patients with schizophrenia who have dangerously violently offended［J］.BMC Psychiatry，2008，8(1):7

［12］Ueno H，Nishigaki Y，Kong QP，et al.Analysis of mitochondrial DNA variants in Japanese patients with schizophrenia［J］.Mitochondrion，2009，9(6):385-393

［13］Ben-Shachar D，Bonne O，Chisin R，et al.Cerebral glucose utilization and platelet mitochondrial complex I activity in schizophrenia:A FDG - PET study［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2007，31(4):807-813

［14］Uranova N，Bonartsev P，Brusov O，et al.The ultrastructure of lymphocytesin schizophrenia［J］.World JBiol Psychiatry，2007，8(1):30-37

［15］Kung L，Roberts RC.Mitochondrial pathology in human schizophrenic striatum:a postmortem ultrastructural study［J］.Synapse，1999，31(1):67-75

［16］Honea R，Crow TJ，Passingham D，et al.Regional deficits in brain volume in schizophrenia:a meta-analysis of voxel-based morphometry studies［J］.Am J Psychiatry，2005，162(12):2233-2245

［17］Park YU，Jeong J，Lee H，et al.Disrupted-in-schizophrenia 1(DISC1)plays essential roles in mitochondria in collaboration with Mitofilin［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2010，107(41):17785-17790

［18］Coleman M，Blass JP.Autism and lactic acidosis［J］.J Autism Dev Disord，1985，15(1):1-8

［19］Tsao CY，Mendell JR.Autistic disorder in 2 children with mitochondrial disorders［J］.J Child Neurol，2007，22(9):1121-1123

［20］Shoffner J，Hyams L，Langley GN，et al.Fever plus mitochondrial disease could be risk factors for autistic regression［J］.J Child Neurol，2010，25(4):429-434

［21］James SJ， Rose S， Melnyk S，et al.Cellular and mitochondrial glutathione redox imbalance in lymphoblastoid cells derived from children with autism［J］.FASEB J，2009，23(8):2374-2383

［22］Oliveira G，Diogo L，Grazina M，et al.Mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorders:a populationbased study［J］.Dev Med Child Neurol，2005，47(3):185-189

［23］Su H，Fan W，Coskun PE，et al.Mitochondrial dysfunction in CA1 hippocampal neurons of the UBE3A deficient mouse model for Angelman syndrome［J］.Neurosci Lett，2011，487(2):129-133

［24］Kriaucionis S，Paterson A，Curtis J，et al.Gene expression analysis exposes mitochondrial abnormalities in a mouse model of Rett syndrome［J］.Mol Cell Biol，2006，26(13):5033-5042

［25］Rossignol DA，Frye RE.Mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorders:a systematic review and metaanalysis［J］.Mol Psychiatry，2012，17(3):290-314