米非司酮治療子宮肌瘤的作用機理分析

潘鑫

武警新疆邊防總隊醫院 新疆烏魯木齊 830006

子宮肌瘤主要表現為異常子宮出血和壓迫癥狀，異常子宮出血如月經紊亂、經量增多、繼發貧血是女性就診的主要原因，也是子宮切除的主要指征。半數以上的患者在子宮切除術后出現頭痛、乏力、潮熱、夜尿增多、張力性尿失禁和性欲減退等癥狀，絕經前切除子宮者及時保留卵巢，也常引起更年期綜合征、冠心病及骨質疏松癥的提早出現，這些癥狀統稱為“子宮切除術后綜合征”(posthysterectomy syndrome)［1］。

子宮肌瘤的發病機理:子宮平滑肌瘤是衍生自單個子宮肌層細胞的單克隆性增殖，發病機理最初可能歸因于染色體畸變和(或)特殊基因作用的結果［2］，細胞遺傳學研究提供的證據表明，在平滑肌瘤細胞單一無性系平滑肌細胞的增殖，雖然起初的活動特征不清楚，但是卵巢類固醇激素在平滑肌瘤的生長過程中起了重要的作用，子宮肌瘤在婦女生育期生長而在絕經后消退，而且促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRHa)治療后抑制了卵巢激素生成，導致了平滑肌瘤體積的減小，在GnRHa治療中止后平滑肌瘤體積恢復，這些發現認為肌瘤生長依賴于卵巢性激素。孕激素和孕激素受體在子宮肌瘤的生長中起了重要的促進作用。

孕激素可能刺激了平滑肌瘤的有絲分裂活性和增值，服用安宮黃體酮組較為用藥組增加了平滑肌瘤的有絲分裂活性，在用GnRHa加上孕激素來處理子宮肌瘤時，其子宮肌瘤縮小的發生頻率和縮小程度遠不如單用GnRHa更為有效，這就說明了孕激素與子宮肌瘤之間的關系。孕激素可增加凋亡抑制蛋白Bcl－2的表達，在月經周期的分泌期Bcl－2表達最高，Bcl－2在肌瘤組織較正常子宮肌層表達高，孕激素還上調了Ki－67抗原的表達，其在肌瘤組織表達高于正常子宮肌層，平滑肌瘤細胞包含了免疫反應的表皮生長因子(EGF)，在有雌激素無孕激素時，EGF基因表達并不增高;雌激素和孕激素同時存在時，EGF基因表達則增加，說明孕激素在調控子宮肌瘤EGF基因表達方面起了主要作用。此外孕激素通過下調胰島素樣生長因子IGF－I的表達對平滑肌瘤的生長和存活還產生抑制作用。肌瘤生長的調節因素極其復雜，目前對孕激素如何促進子宮肌瘤組織生長尚不完全肯定。

孕激素受體(PR)人類孕激素受體PR由934個氨基酸組成，有A和B兩種亞型，以往的研究證實子宮肌瘤及周圍正常組織中的PR以A型為主，PR亞型PR－A和PR－B濃度在肌瘤組織高于鄰近的子宮肌層組織，肌瘤中PRmRNA及PR蛋白表達水平均高于正常肌組織，另外GnRHa下調了PR、PR－A and PR－B在平滑肌瘤的表達，從而縮小了子宮肌瘤的體積。同時PR表達增加與肌瘤組織中有絲分裂抗原Ki－67水平呈顯著正相關。

米非司酮的作用機理:米非司酮是作用于受體水平抗孕酮藥物，它主要作用于孕酮受體，與孕酮競爭受體達到阻斷孕酮作用的目的，米非司酮使用后使孕激素水平下降，米非司酮與PR的親和力是孕酮的5倍，可優先占據PR，對孕酮起競爭性抑制作用。此外米非司酮又通過非競爭性抗雌激素作用，破壞了下丘腦－垂體－靶嫻軸，促使子宮肌瘤退縮，并誘發閉經。米非司酮進入人體后，在細胞色素P450酶3A4的催化下，發生去甲基化和羥基化作用，并最終代謝為單去甲基化物、雙去甲基化物及羥基化物，以上3種主要代謝產物對人孕酮體和糖皮質醇受體均有較大的親和力。

米非司酮對子宮肌瘤細胞凋亡的影響細胞凋亡的發生是部分由于抗凋亡基因(bcl－2)與凋亡誘導基因(bax)間的比率決定。Bax基因是一種與bcl－2同源的相關蛋白質，具有對抗bcl－2生物活性，促進細胞凋亡的作用。Bcl－2與bax形成細胞凋亡的正負調控，兩者間比率決定細胞是否走向凋亡。服米非司酮后子宮肌瘤細胞凋亡指數顯著升高，bax基因表達明顯上升，激活了bax基因，誘導瘤細胞凋亡，從而起到消減瘤體的作用。

子宮肌瘤為婦科最常見的良性腫瘤，用米非司酮治療可以使子宮肌瘤體積縮小，減少子宮血流，具有明顯的臨床療效，用藥后絕大多數病人當月就停經，使出血止住(停藥后后，一般在6周內恢復月經)，患巨大子宮肌瘤伴嚴重貧血者，手術前用此藥使肌瘤縮小，易于子宮手術切除，減少術中出血，但停藥后復發問題和基于安全前提下的合適劑量與療程有待研究解決。

1 Darlene C，Recker，Patricia M，Perry.Postsurgical pain syndromes:Chronic pain after hysterectomy and cesarean section［J］.Techniques in Regional Anesthesia ＆ Pain Management，2011，15(3):133－139.

2 吳潔麗.米非司酮在子宮肌瘤中研究進展［J］.國外醫學(計劃生育生殖健康分冊)，2008，27(3):189－192.