趨化因子SDF－1α/CXCR4和糖尿病以及糖尿病微血管病的相關性研究進展

謝君輝 帥紅霞 余學鋒

1.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院內分泌科 湖北武漢 4300302.湖北省襄陽市中心醫院內分泌科 湖北武漢 441100

2型糖尿病是先天性免疫和低度慢性炎癥疾病，其微血管病變的發病率逐年增加，成為導致腎功能不全、視力下降、失明、糖尿病足等的主要原因。近幾年來，趨化因子在糖尿病微血管病變的作用已得到肯定［1］，本文主要闡述基質細胞衍生因子－1(stromalcellderivedfactor－1，SDF－1)與糖尿病及其微血管病變(主要是糖尿病視網膜病變和糖尿病腎病(diabeticnephropathy，DN)相關性的研究進展。

趨化因子SDF－1:SDF－1受體CXCR4，兩者之間有非常高的親和力。兩者特異性結合后形成的SDF－1/CXCR4軸是其生物學功能實現的分子基礎［2］。在成人，趨化因子SDF－1及其受體CXCR4廣泛地表達多種細胞和組織中，包括免疫細胞、腦、心臟、腎、肝、肺及脾。SDF－1/CXCR4參與機體的多種生理和病理過程，如機體造血系統和淋巴系統的發育及功能的維持、免疫和炎癥反應、腫瘤的形成和轉移、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染等。

SDF－1與糖尿病:SDF－1/CXCR4與糖尿病及胰島素抵抗的關系仍存在一些爭議。KhairulM等證實［3］，SDF－1是NOD鼠(易于發生1型糖尿病的非肥胖鼠)發生糖尿病過程中促使自主反應性B細胞趨化和遷移的關鍵性趨化因子。30周時使用SDF－1lgG抗體使NOD鼠糖尿病發生率減少30%，糖尿病發生時間平均延長10周。LengQ等進一步研究解釋NOD鼠骨髓中SDF－1的轉錄水平增高［4］，調節T細胞和造血干細胞的運動，從而促進胰島炎癥和1型糖尿病的發生，AMD3100(CXCR4的拮抗劑)反而明顯延遲胰島炎癥和1型糖尿病的發生。在NOD鼠的胸腺細胞中也發現SDF－1/CXCR4表達增加，同時伴隨細胞外基質成分的沉積。在2型糖尿病患者外周血中發現SDF－1水平明顯增高。以上的動物和臨床試驗都證實SDF－1在2型糖尿病起始發病過程中發揮一定作用。

SDF－1與糖尿病微血管并發癥

SDF－1與糖尿病腎病:腎臟損傷時遠曲小管和集合管有廣泛的SDF－1/CXCR4的表達［5］，證實 SDF－1/CXCR4參與腎臟損傷的病理過程。但是SDF－1/CXCR4在不同腎病損傷中發揮的作用仍然有許多爭議。在缺血灌注引起的急性腎功能衰竭的大鼠模型中，皮質區和髓質區都有明顯的SDF－1表達增加，同時遠曲小管的CXCR4表達增加，證實SDF－1是腎臟損傷早期修復中一個重要的信號因子［6］。在同種異體腎移植術后存在排斥反應的患者的腎臟病理切片中，雖然發現腎臟局部的SDF－1表達增高，但其作者認為SDF－1是發揮炎癥損傷作用還是保護作用尚不能定論，還需要進一步證實。因此SDF－1與腎病的關系，及其調節機制目前還不明確，可能涉及多種途徑和機制。

SDF－1與糖尿病視網膜病變:糖尿病增殖性視網膜病變最終將由于新生血管的生成，導致視力的下降或喪失。目前普遍認為SDF－1是新生血管形成和內皮修復的重要調節因子。在組織損傷產生修復應答時，SDF－1對造血干細胞源性血管內皮祖細胞的遷徙是一個重要的調節因子，從而促進新生血管生長。AbuEl－Asrar等證實SDF－1等趨化因子與糖尿病視網膜病變相關;外源性SDF－1可替代外源性血管內皮生長因子(vascular endothelialgrowthfactor，VEGF)來促使視網膜新生血管化。糖尿病增殖性視網膜患者的眼房水中SDF－1和VEGF明顯高于非糖尿病患者，SDF－1拮抗劑能抑制視網膜新生血管的形成，甚至是VEGF的表達。因此認為SDF－1與VEGF在新生血管形成方面有一定相關性。

在糖尿病足患者研究中發現其傷口不易愈合的原因可能與局部損傷組織中SDF－1產生減少有關，從而影響內皮組細胞的遷移和歸巢到局部組織，減少新生血管的形成和局部炎癥反應。而利用過度表達SDF－1的細胞治療糖尿病足，能促進傷口的愈合，相反地抑制SDF－1的表達將進一步延遲糖尿病傷口的愈合。SDF－1與2型糖尿病患者的聽力閾值有明顯的正相關性，可能與糖尿病的微血管病變有一定相關性，但具體的機制目前還不明確。

趨化因子治療:針對趨化因子及其受體的治療措施已成為相關病變治療的一個新靶點。目前已證實SDF－1受體阻滯劑能改善糖尿病腎病。同樣，將SDF－1/CXCR4軸的發生環節以及增加或抑制SDF－1的表達的研究進一步深化，為糖尿病及其并發癥治療提供新的靶點。

1 Hara A，Wada T. Ｒole of chemokines /chemokine receptors in pathogenesis of diabetic nephropathy Nihon Jinzo Gakkai Shi，2011 53(7):1027－1033.

2 Ｒot A， von Andrian UH. Chemokines in innate and adaptive host defense:basic chemokinese grammar for immune cells. Annu Ｒev Immunol，2004(22):891－928.

3 Khairul Matin，Abdus Salam， Joynab Akhter，et al. Ｒole of stromal－ cell derived factor－ 1 in the development of autoimmune diseases in non － obese diabetic mice. Immunology， 2002( 107) : 222－ 231.

4 Leng QB，Nie Y C Zou YＲ， et al. Elevated CXCL12 expression in the bone marrow of NOD mice is associated with altered T cell and stem cell trafficking and diabetes development. BMC Immunol，2008，9( 1) : 51－ 63.

5 Tǒgel F， Isaac J，Hu Z， et al. Ｒenal SDF－ 1 signals mobilization and homingof CXCＲ4－ positive cells to the kidney after ischemic injury. Kidney Int， 2005，67( 5) : 1772－ 1784.

6 Hoffmann U，Banas B，Krüger B，et al. SDF－ 1 expression is elevated in chronic human renal allograft rejection. Clin Transplant2006， 20( 6) : 712－ 718..