非酒精性脂肪性肝病治療進展*

施軍平 荀運浩

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是歐美發達國家和我國富裕地區第一大慢性肝病，已構成肝病領域的新挑戰。在NAFLD漫長的病程中，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是單純性脂肪肝（NAFL）進展為肝硬化的限速步驟?，F有的為數不多的動態肝活檢資料和隊列研究顯示，NAFLD自然轉歸主要取決于其肝臟組織學的表現類型。NAFL患者肝病常呈靜止狀態（除非受到”二次打擊”發生了NASH），隨訪10～20年肝硬化發生率僅為0.6%～3%，而NASH患者10年內肝硬化發生率為15%～25%。生活方式的修正是包括NASH在內所有NAFLD患者治療的基礎，藥物治療可選擇性用于NASH人群，減肥手術主要適用于病態肥胖患者，目前我國開展不多。因此，本文主要就前兩方面的研究進展作一介紹。

一、生活方式修正

2012年美國發布的NAFLD診療指南推薦：低熱量飲食或結合鍛煉減重可有效減輕肝臟脂肪變（推薦強度1級、證據質量A級）；體重減輕3%～5%即可改善肝脂肪變，但更大幅度（10%）的體重下降才能改善肝臟炎癥（1B）；單純體育鍛煉可改善成人NAFLD的肝脂肪變，但對其他組織學病變的改善作用還有待評估（1B）[1]。

生活方式的改變能明顯降低肝內三酰甘油（intrahepatic triglyceride，IHTG）含量，且能改善糖代謝和降低發生心血管病變的危險，但僅50%NAFLD患者能通過此方式獲得7%以上的體重減輕[2]。陳力元[3]小組比較了基于社區的生活方式指導（營養師指導的個體化飲食和運動建議，首診給出詳盡的建議后再行定期訪視和評估）與臨床醫師主導的日常處置模式（僅在首診時由醫師解釋病情后給出減少糖脂食物攝入和增加運動的一般性建議）顯示，在干預12個月后兩組分別有64%和20%NAFLD患者肝脂肪變消退，IHTG分別較基線下降了6.7%和2.1%，體重分別下降了5.6千克和0.6千克。凡體重下降達到10%以上的患者有97%肝脂肪變消退，而體重下降較少（3.0%～4.9%）的患者肝脂肪變消退率也有41%。針對體育鍛煉獨立治療作用的Meta分析顯示，排除飲食因素的干擾后，運動可顯著改善肝臟脂肪沉積，即使體重沒有或僅輕度減輕[4]。Sullivan等[5]觀察中等強度鍛煉16周對肥胖的NAFLD患者脂肪代謝的影響顯示，盡管體質量指數（body mass index，BMI）、體脂含量、肝臟極低密度脂蛋白/載脂蛋白B-100輸出率無改善，但IHTG卻下降了（10.3±4.6）%。

Nascimbeni等[6]提出了如下問題：飲食處方需要標準化還是僅給予一般性建議即可？何種運動方式或措施能更有效和持續可行？行為治療對此幫助如何？禁止過量飲酒沒有爭議，但少量飲酒對NAFLD肝病進展的治療性應用尚需觀察。在臨床實踐中，干預措施的持續和可行性顯然是達到治療目的的基本前提。

二、藥物治療

藥物治療主要限于NASH患者。標準的藥物治療方案至今仍缺乏。根據發病機制，相關研究主要集中在胰島素增敏劑、針對不同靶點的肝細胞損傷保護劑和抗纖維化藥物以及適用于特定并發癥的按需治療藥物上。薈萃分析顯示，他汀類和多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）有助于改善肝纖維化，但能否延緩組織學進展尚需更多的研究；噻唑烷二酮類（thiazolidinediones，TZDs）能降低 NAFLD組織學病變活動度（non-alcoholic fatty liver disease activity，NAS）甚至延緩纖維化進展，改善糖脂代謝和炎癥指標（吡格列酮還能輔助控制高血壓），但常帶來體重增加（4.8%）而影響遠期療效；抗氧化劑維生素E治療兩年能降低組織學病變活動度但可能會加重胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和高TG血癥，大劑量使用也可能有增加心血管事件和前列腺癌發生的潛在風險[2]。

（一）維生素E PIVENS研究顯示，維生素E能改善NASH患者肝組織學變化，減輕IR。合理療程的藥物聯合或能帶來更大的治療獲益[7]。Hoofnagle等從肝酶變化角度對PIVENS研究進行了再評價，發現維生素E治療患者血清ALT復常率明顯高于安慰劑組（48%對16%，P<0.001），NAS下降與獲得ALT復常相關。體重下降（≥2千克）與ALT應答、NAS和纖維化改善相關[8]。D'Adamo等觀察維生素E治療肥胖青少年NAFLD患者的療效顯示，與單純生活方式干預相比，聯合維生素E治療半年可明顯改善氧應激和心血管事件的風險指標，但組織學應答、長期治療的安全性及其在成人NAFLD患者中的類似代謝獲益還有待證實[9]。

（二）法尼酸 X受體（farnesoid X receptor，FXR）激動劑 鵝去氧膽酸是FXR的天然激動劑，INT-747（又稱obeticholic acid，OCA）為其半合成衍生物，在新近發布的I期臨床試驗中，45例伴2型糖尿?。═2DM）的NAFLD患者被隨機分為安慰劑組（n=17）、小劑量（25mg OCA，n=15）和大劑量治療組（50mg OCA，n=13）進行為期6周的治療，結果在低劑量胰島素注射下，兩個治療組胰島素敏感性（以高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術評價）分別增加了28.0%和20.1%（平均24.5%，P=0.011），而對照組降低了5.5%。在大劑量胰島素注射時的效應與此相似。OCA治療的耐受良好，血清ALT和GGT明顯下降，體重減輕。膽酸前體7α-hydroxy-4-cholesten-3-one和內源性膽酸為FXR激活的標志，在OCA治療時，它們降低并伴LDL膽固醇和纖維生長因子19增高。在小劑量OCA治療組肝纖維化無創評分系統（ELF test）計分下降[10]。針對NASH患者發起的IIb期臨床試驗的FLINT研究（計劃納入280例患者）將給出包括肝組織學結果在內的更詳盡的證據[11]。

（三）腸道微生態制劑 腸道正常菌群在維持肝腸軸生理調控過程中作用重要，腸上皮細菌或宿主來源信號的失衡可打破腸道屏障功能，導致腸菌易位和腸源性內毒素血癥，參與多種慢性肝病包括NASH的發病和肥胖個體低度慢性炎癥的形成。益生菌和有助于腸道微生態重建的益生元等制劑可能會對延緩NAFLD患者的肝病進展和改善代謝異常有益[12，13]。Hitoshi等[14]報道，一種產酪酸鹽的益生菌MIYAIRI 588可減輕膽堿蛋氨酸缺乏/左旋氨基酸充足飲食誘導的NAFLD大鼠肝脂肪變、炎癥和纖維化。這類制劑的實際臨床效果還需要驗證，相關臨床試驗的開展也不充分，指望有限的益生菌解決所有的臨床問題可能并不現實。

（四）PUFA 長鏈ω-3脂肪酸缺乏和ω-3/ω-6比值下降是導致NAFLD發病增加的主因之一。幾項小規模的臨床試驗證實，補充ω-3脂肪酸能逆轉因花生四烯酸來源的促炎性類花生四烯酸物質增加、肝脂代謝和脂肪組織代謝調控受損及慢性系統性炎癥形成導致的肝臟病變[15～18]。就NAFLD的治療而言，下面幾個問題需要在將來的臨床試驗中解決：PUFA作為治療藥物使用時的合適劑量、療程以及對肝臟不同組織學病變的作用可能存在的差別，另外魚油制劑的標準化問題（即EPA和DHA含量）也需要解決[19]。

（五）胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑 GLP-1是一種由小腸L細胞分泌的腸促胰島素，主要生理作用為刺激葡萄糖依賴的胰島素分泌，抑制餐后糖原釋放，延緩胃排空和誘導β細胞增殖。實驗研究顯示，GLP-1受體激動劑exendin-4和liraglutide等能促進脂肪酸氧化，減少脂質生成和改善糖代謝，并可能經肝細胞GLP-1受體直接改善肝臟胰島素敏感性[20]。正在進行中的幾項納入伴有或不伴有T2DM的NAFLD患者的臨床試驗將給出答案（http://clinicaltrials.gov/）。

（六）其他 胰島素增敏劑二甲雙胍因改善肝組織學作用有限而不被推薦用于NASH患者的標準治療，但它能改善NASH患者主動脈擴張指數和低脂聯素血癥，減少慢性肝病和T2DM患者肝細胞癌的發生，減少T2DM患者心血管事件和死亡率，因此它在相應高風險人群中的治療價值需要重新評價[21，22]。他汀類藥物已被證實能安全而有效地治療伴高脂血癥的NASH患者，并有向血脂正常但心血管事件高危患者擴大應用的傾向[23]。不同種類的護肝藥物如水飛薊素、磷脂酰膽堿單獨或聯合應用或與針對其他機制的治療NASH藥物的聯合應用對降低肝酶有幫助，但能否改善肝組織學病變還需要觀察[24，25]。

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