髖關節置換術后假體松動的原因及機制分析

梁剛，張志強

（山西醫科大學第二醫院骨科，山西 太原 030001）

全髖關節置換術作為一種成功的外科手術，是目前治療陳舊性股骨頸骨折、股骨頭缺血性壞死、退行性骨關節炎、類風濕關節炎及強直性脊柱炎、髖關節強直和先天性髖關節脫位等最常用的方法。它能夠有效消除關節疼痛、改善關節功能、糾正畸形和穩定關節，從而提升患者生活質量。

人工髖關節置換術后假體松動包括了無菌性松動和感染性松動。感染性松動的機制較為明確，主要由感染所致，隨著手術技術的不斷發展和圍手術期規范化處理的不斷完善，感染和髖關節脫位等術后近期并發癥的發生率已明顯降低。而隨著手術例數增多和隨訪時間延長，遠期并發癥的發生率卻在不斷上升，其中術后假體的無菌性松動已成為了導致人工髖關節置換手術失敗的最常見原因之一。

人工髖關節置換術后無菌性松動機制較為復雜，目前尚未完全明確，許多學者仍在努力探索。戴尅戎［1］認為，人工關節松動機制中生物學因素、機械性因素以及患者自身因素等是其重要因素。此外，Parvizi等［2］認為人工關節假體的松動與假體的設計與選擇、手術技術以及術后活動鍛煉等因素有關。人工關節的材質與骨水泥也在一定程度上影響人工關節的穩定性和生存率。

1 生物學因素

1.1 細胞生物學機制 根據研究提示，磨損顆粒引發假體周圍的骨溶解是由多種細胞參與的結果，其中可能存在著一個復雜的網絡狀發病機制。雖然這一發病機制有多種不同類型的單一細胞參與，但是各類細胞之間的相互作用，最終決定了磨損顆粒的細胞微生物效應。

1.1.1 巨噬細胞 研究表明，巨噬細胞被認為是磨損顆粒靶向作用過程中最重要的細胞。對在骨溶解區獲取的界膜組織進行檢測，可發現大量巨噬細胞，以及巨噬細胞內含有大量磨損顆粒，表明吞噬功能被活化。Suzuki等［3］對巨噬細胞系或細胞株進行體外培養，發現巨噬細胞對磨損顆粒的吞噬，并伴有炎癥介質如前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、白介素1（interleukin－1，IL－1）、白介素6（interleu－kin－1，IL－6）以及腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factorα，TNF－α）的誘導。磨損顆粒的大小、構成、表面積和體積等參數均可影響巨噬細胞的吞噬作用。對假體周圍骨溶解組織進行檢查，可發現基質金屬蛋白酶和其他蛋白酶激酶表達水平增高，提示細胞外基質蛋白激酶可導致骨組織的溶解。在骨溶解的動物模型中可以看到聚甲基丙烯酸甲酯（polymethylmethacrylate，PMMA）顆粒、金屬、聚乙烯均可引發炎性細胞因子的大量生成和巨噬細胞的浸潤［4］。

1.1.2 破骨細胞 破骨細胞（osteoclasts，OCs）是一種由前體破骨細胞（osteoclast precursors，OCPs）分化而來的唯一具有骨吸收能力的多核細胞，屬于單核巨噬細胞系。磨損顆粒可能通過與巨噬細胞及成纖維細胞共同作用，進而激活趨化因子的表達，使OCPs向假體周圍募集。前體破骨細胞向破骨細胞分化是一個復雜過程，其中包括磨損顆粒對OCPs的直接作用，和借助假體周圍的巨噬細胞以及其他類型細胞，通過細胞因子發揮的間接作用。直接作用包括鈦顆粒有效抑制OCPs中抗破骨細胞形成的γ－干擾素傳導途徑，以及鈦顆粒和PMMA顆粒通過抑制IL－6的信號傳導進而抑制OCPs的分化。間接作用包括磨損顆粒介導的相關因子（TNF－α、IL－1等）通過調整RANKL／OPG的比值進而介導OCPs向OCs的分化［5］。

1.1.3 成骨細胞 正常情況下骨的吸收和形成相互平衡，以維持內環境的穩定和骨的重塑。在研究OCs被磨損顆粒激活的同時，考慮磨損顆粒對骨的形成是否有抑制作用從而導致骨溶解同樣具有意義。由于目前對于成骨細胞在骨溶解過程中所起的作用未引起足夠重視，因此研究多局限于磨損顆粒與細胞之間相互作用的體外培養模型。過去的研究發現，聚乙烯顆粒及金屬能使成骨細胞中Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的產生降低，除此之外，PMMA骨水泥顆粒能使成骨細胞的增殖降低，以及鈦顆粒還能介導細胞凋亡從而使骨細胞的活性降低等［6］。

1.1.4 淋巴細胞 假體設計的不合理可能導致了金屬假體特有的淋巴細胞反應。對于骨自身穩定的調節，T淋巴細胞是關鍵因素之一，它能產生促OCs生成及抗OCs生成的細胞因子，在核因子κB受體活化因子配體（receptor activator for nuclear factor－κB ligand，RANKL）相關的骨丟失疾病以及類風濕關節炎等炎性骨侵蝕性疾病中起關鍵作用。但是，目前對于T淋巴細胞在骨溶解過程中的作用尚存在爭議。

1.2 分子生物學機制

1.2.1 核因子κB受體活化劑（receptor activator of NFKb，RANK）－RANKL－骨保護素（osteoprotegerin，OPG）軸RANK－RANKL－OPG軸包括了RANK、配體RANKL以及RANKL的假性配體OPG，屬于信號外轉導部分，在促進前體破骨細胞向破骨細胞分化的過程中是一個重要通路。破骨細胞的募集主要由成骨細胞控制，這是由于成骨細胞能夠表達RANKL和OPG。RANK于前體破骨細胞及破骨細胞表面表達。在RANK與RANKL結合之后，前體破骨細胞向破骨細胞分化。OPG作為RANKL的假性受體，在與RANKL結合后，破骨細胞的募集和活化收到抑制。RANK－RANKL－OPG軸通過調節破骨細胞和成骨細胞的活性，從而影響人體內骨吸收和成骨之間的平衡［7］。多種因素影響著RANKL的表達，PGE2、IL－1、甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、1，25二羥膽骨化醇（1，25（OH）2D3）、TNF－α等可以促進RANKL表達，而轉化生長因子－β（transforming growth factor－β，TGF－β）可以抑制RANKL表達［7］。

1.2.2 TNF－α 在體內和體外TNF－α以直接或間接的方式促使破骨細胞的形成。通過介導T細胞產生巨噬細胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor，MCSF），TNF－α刺激成骨細胞產生RANKL，引起RANKL的過度表達，直接刺激生成破骨細胞。由于風濕性關節炎、牙周疾病及人工關節松動等疾病的最終結果均為破骨細胞介導的局部骨吸收，TNF－α也成為這些炎癥性疾病病理的關鍵因素。此外，TNF－α還參與破骨細胞生成及功能的調節，而引起關節損害和局部骨丟失的關鍵就是破骨細胞。在破骨細胞不存在的條件下，單純炎癥反應尚不能引起局部骨丟失。因為RANKL信號系統對破骨細胞生成起決定性作用。因此，骨丟失和關節損壞的嚴重程度取決于破骨細胞的功能及數量，而不受炎癥反應的介導。

1.2.3 IL－1 IL－1作為骨吸收因子，在假體松動過程中發揮著重要作用。但它本身并不足以介導破骨細胞的形成，而骨吸收和破骨細胞形成這一過程是由IL－1與TNF協同完成的。研究證實，在預激活前體破骨細胞表達c－Fos后，IL－1可直接刺激破骨細胞形成。此外，在骨基質蛋白的刺激下，前體破骨細胞與骨表面接觸，自分泌產生IL－1，介導自身向破骨細胞分化，從而引起骨吸收。因此，破骨細胞的功能受到IL－1直接或間接的影響。同時，IL－1通過促使成骨細胞產生RANKL，可以間接影響破骨細胞的形成，這一點與TNF－α相同。與TNF－α相反的是，IL－1只能調控破骨細胞骨架的重組，通過交叉作用細胞內的原癌基因c－Src和腫瘤壞死因子受體相關因子6（tumor necrosis factor－associated factor 6，TRAF6）信號系統來調節破骨細胞，不能直接影響前體破骨細胞的分化［8］。

1.2.4 其他可能的分子生物學機制 動物實驗表明，核因子κB缺陷的小鼠由于無能力產生功能性的OCs，進而出現骨質疏松。鈦及PMMA顆粒可以激活體外培養的巨噬細胞，OCPs和J774小鼠巨噬細胞系中核因子κB，抑制核因子κB可阻斷PMMA誘導OCs的生成，還可阻斷聚乙烯誘導的小鼠骨溶解，證實了NF－κB在體內的作用［9］。其他轉錄因子如白細胞介素6核因子（nuclear factor for interleukin 6，NF－IL6）及激活蛋白－1（activator protein－1，AP1），在鈦作用于巨噬細胞時也被激活［10］。但是這些因子在骨溶解中的作用尚未清楚。

2 機械性因素

2.1 界面微動 微動的臨床定義是指在假體與骨或骨水泥界面之間的活動，大多數會直接導致假體的松動。Goodman［11］經研究將可誘導的運動或者微動定義為，發生在周圍骨與假體（水泥或者非水泥）之間的，傳統X線發現不了的微小運動。假體表面的骨長入會被界面微動抑制，從而影響生物學的固定效果。實驗研究表明，低頻率的微動便可抑制骨長入。假體－骨界面的微動在大于150μm時即可抑制骨形成，形成纖維膜。Jones等［12］通過研究得出結論，機械力學不穩定導致骨溶解的發生率遠大于聚乙烯顆粒引起骨溶解的發生率。Bowman等研究后得出，微動可以引起骨小梁的疲勞性損傷，從而破壞骨小梁，假體周圍的骨質被吸收，導致局部骨質疏松，使假體出現松動。

2.2 應力遮擋 骨的改造的發生是為了適應骨負荷情況的變化。所謂的應力遮擋，就是在股骨假體安置后，骨負荷的變化會引發骨的改造，假體周圍沒有負荷的部位會出現骨質丟失。髖關節置換術后股骨近端所承受的部分應力經髓內假體可以直接傳導至股骨的遠端，從而導致股骨近端產生應力遮擋。這種異常應力能夠引起骨組織的自我調節，盡可能將局部的骨組織應力場調整到正常水平，這便會導致骨質疏松、骨皮質變薄或假體松動。由于骨質疏松使磨損顆粒在股骨近端的擴散更加容易，致使磨損顆粒誘導骨溶解的作用加強。朱俊峰等［13］經研究發現，成骨細胞會受股骨假體近端的應力遮擋影響而抑制增殖并／或凋亡。

2.3 高液壓 在關節置換手術過程中，關節囊組織被破壞，由此產生了一些潛在腔隙，假體－骨界面就包含在其中。當人工關節開始活動，關節腔內的壓力發生變化，關節液隨著壓力變化進入到這些腔隙，磨損微粒也隨之到達假體－骨界面。在假體與骨質緊密接觸的范圍內，可以進入關節液的區域被稱為有效關節腔。Vander等指出，磨損微粒隨著高壓力的關節液進入有效關節腔，使骨細胞和巨噬細胞暴露于磨損顆粒。通過動物模型實驗發現，持續壓力作用2周后，大量骨吸收在受壓的部位出現，同時組織學觀察也發現了大量巨噬細胞［14］。Aspenberg等［15］通過研究發現，假體與骨界面之間的微小錯動可以使假體周圍的局部液壓升高。當假體與骨接觸面之間的液體達到一定程度的壓力，假體周圍的骨細胞就可能會死亡，骨吸收就會產生。液壓及其引起液體流動的共同作用，不僅能引起疼痛，還會導致關節翻修。

2.4 骨水泥疲勞性損傷 張力－損傷率是評估骨－水泥界面發生疲勞的敏感指標。骨和骨水泥之間整體移動要早于假體松動的發生。由于骨和骨水泥有很強的硬度，再加上慢性疲勞性損傷，都會促使纖維組織形成，最終導致假體松動［16］。

2.5 假體下沉 假體下沉也是引起無菌性松動的原因之一。針對135例已接受高粘度骨水泥全髖關節置換術的患者，Hendrich等［17］通過計算機輔助的EBRA－FCA法進行檢測，結果發現在（68.8±11.5）個月后就出現了假體下沉。有1例患者假體下沉達到了14.6mm，另有1例患者5年后假體下沉了2.5mm，還有1／3患者假體無明顯移位，但即將出現假體松動。與此同時，122例患者沒有出現假體松動，但是平均下沉了（0.1±0.1）mm，2例出現局部骨溶解。總的來說，盡管假體下沉很小但可能與高粘度骨水泥有關。

3 自身因素

患者的個體差異，如BMI指數偏高、活動量較大、骨密度減低等，都是導致早期松動的影響因素。王萬勝等［18］通過對照研究發現，翻修組置換前的體重和BMI指數與隨訪時的體重和BMI指數均高于對照組。Meldrum等［19］通過應用多變量分析法回顧性研究1985—1991年間接受全髖置換（生物型全髖）的147例患者，發現吸煙患者的假體松動發生率高出不吸煙患者4.5倍。Godoy－Santos等［20］研究發現，髖關節置換術后早期出現假體松動可能與MMP－1基因的異常有一定的關聯。

4 其他因素

假體周圍骨折會直接導致人工髖關節置換術后假體松動，這是由于股骨假體失去了支撐從而發生了松動［21］。

假體材料的不同，由此引起假體松動和骨溶解的作用機理也不同。股骨假體材料的力學特性是應力遮擋引起的骨吸收最主要的影響因素。由于彈性模量增大會加重應力遮擋，因此導致骨吸收也增加。骨吸收的嚴重程度取決于股骨與假體材料（鈷合金或鈦合金）的相對剛度，當股骨柄的直徑小于12mm時，這兩種材料假體的相對剛度小于股骨的彎曲剛度，骨吸收會相應較少；當直徑大于15～18mm時，股骨的彎曲剛度會明顯低于鈷合金假體，而與鈦合金接近。因此得出，鈦合金引起的骨吸收會明顯低于鈷合金，而兩種假體在股骨干骺端的材料剛度均顯著高于股骨，也容易形成骨吸收。

假體松動與手術操作同樣有著密切的聯系，假體的堅強固定有賴于嚴格的操作規程、合適的骨保留、牢固的初始穩定性和適宜的假體位置。髖關節置換的過程中，對于骨水泥假體而言，骨水泥的固定厚度要求在2～2.5mm之間。Dufly等［22］發現如果股骨柄周圍的骨水泥太薄，不管是哪種類型表面的假體，在早期均出現了松動。隨著第3代骨水泥技術的出現，骨水泥的抗疲勞強度以及機械強度均得到提高、假體周圍骨水泥的涂布更加均勻，骨水泥固定更加牢靠，骨與假體之間的結合力進一步加強，因而假體的松動率也隨之降低。曾輝等［23］通過研究證實，在全髖關節置換術中應用新型的電腦導航系統，可以提高髖臼假體植入的精確度，從而降低了假體的松動率。

5 總 結

通過以上論述我們可以得出，人工髖關節置換術后的假體松動是由多方面原因導致的，增加固定的穩定性，提高材料的耐磨性，均有可能成為解決無菌性松動的有效途徑。

臨床證實，通過改良骨水泥技術、優化假體材料及設計、改進手術技巧、提高個體選擇及生物相容性、應用藥物等，假體松動是可以延期或預防的。大量的非骨水泥假體出現，直接避免了骨水泥假體松動發生。有許多改進，如減小股骨頭的幾何大小，各種近端假體表面的微孔設計，減少了磨損顆粒的產生。第3代骨水泥技術的使用，使骨與水泥之間形成一個穩定封閉的界面，引起炎性反應和骨溶解的磨損顆粒到達不了界面之中。同樣，手術經驗也在不斷完善。此外，患者病情、藥物使用及全身綜合情況對假體遠期穩定性起著十分重要的影響。現已證實，骨結構老年性的衰變也會引起假體松動。所以，根據不同類型患者的情況，采用適宜的固定方式，運用新的骨水泥技術或生物固定技術，對減少髖關節置換術后假體松動的發生有著重要的意義。

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