抗過敏功能活性成分研究進展

范金波，陳歷水，馮敘橋，*

(1.渤海大學，化學化工與食品安全學院，遼寧錦州121013;2.中糧營養健康研究院，食品研發中心，北京100020)

過敏反應是由內源性(或外源性)抗原所致的細胞或體液介導的免疫應答導致的組織損傷，也稱免疫損傷。過敏源主要包括某些食物、動物皮毛、花粉、化學物質等。正常情況下，免疫系統通過細胞和(或)體液免疫機制以抵抗外界入侵的病原生物，維持自身生理平衡和消除突變細胞，以起到保護自身機體的作用，但免疫反應異常，無論是反應過高或過低均能引起組織損害，導致疾病。臨床表現為皮膚蕁麻疹、過敏性鼻炎、哮喘、風濕性關節炎、水腫、藥物過敏性休克等癥。根據免疫反應機制不同，過敏反應可以分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型，大多數過敏反應是與體內透明質酸酶活性有關的Ⅰ型［1－3］。據報道全球約有22%的人群患有過敏性疾病，中國則約有2億多人患有過敏性疾病，并且患病率呈逐年增加的趨勢。到目前為止，還沒有能夠完全治愈過敏性疾病的療法，即使采用藥物控制也難以保證不復發，而且化學藥物一般都有作用強，對人體副作用大的特點。因此，為了抑制過敏性疾病患病率的迅速增加，開發新的功能成分來替代藥物用于預防過敏已引起了世界各地許多科學家的注意［4］。本文對抗過敏活性功能成分的研究現狀進行綜述，以期為開發此類活性功能食品提供參考。

1 抗過敏活性成分的作用機制

一般來說，過敏反應是由抗原(致病源)進入機體后與附著在肥大細胞和嗜堿性粒細胞上的IgE分子結合，并引起該細胞釋放生物活性物質，導致平滑肌收縮，血管通透性與漿液分泌增加。也有人認為，過敏反應是一種由Th2細胞因子引起的免疫系統失調的疾病，T細胞(分為Th1和Th2細胞兩大群類)在機體免疫調節中起主要作用，其中Th1細胞因子主要分泌白細胞介素IL－2、IL－12及IFN－7等細胞因子，介導細胞免疫應答;Th2細胞主要產生IL－4、IL－5、IL－6、IL－10 及 IL－13 等細胞因子。正常機體Th1與Th2細胞以及Th1型和Th2型細胞因子處于平衡狀態，發生過敏反應時，細胞因子表達格局異常，過度表達 Th2細胞因子如 IL－4、IL－5或 IL－13等，從而引起過敏反應。目前，抗過敏藥物的作用機制主要是通過抑制過敏介質在過敏反應過程中的釋放，或者拮抗過敏介質的作用產生抗過敏效果。而天然活性成分的抗過敏作用則以抑制免疫球蛋白IgE產生、保護和穩定靶細胞膜、抗過敏介質和中和變應原等達到目的，具有多層次、多靶點的特點［5］。

2 功能性多糖

研究證明與過敏原特異相關的IgE抗體在Ⅰ型過敏癥中起著關鍵的作用，如果IgE抗體的產生得到了抑制，就能有效減輕過敏癥狀;同時，由于IgG抗體和IgA抗體的產生能競爭抑制IgE抗體與過敏原的結合。因此，促進IgG抗體和IgA抗體產生的成分均能減輕食物過敏。食物中能抑制IgE抗體產生，又能促進IgG抗體和IgA抗體產生的因子，除了多糖，如魔芋甘露聚糖、果膠、殼聚糖等，多酚類、α－生育酚等也具有這種功能。

2.1 海藻多糖

海藻多糖(海藻酸鈣)是海藻的主要成分，占干重的50%以上。其化學結構根據藻種來源不同和聚合物的變化而發生變化。海藻多糖與其他許多的活性多糖一樣能促進小鼠T細胞增殖反應，對細胞具有免疫調節作用、抗腫瘤作用、抗突變作用、誘導細胞分化、抗病毒，被廣泛用于食品、化妝品和醫藥行業。近年來，有研究發現海藻多糖還具有抗過敏的作用［6］。

海藻多糖是一種天然的親水膠體多糖，對透明質酸酶活性和肥大細胞釋放組胺活性有一定的抑制作用［7］。動物實驗發現海藻多糖對大鼠腹腔肥大細胞釋放濃度為0.01μg/mL組胺的最大抑制率為60.8%，進一步人體實驗結果顯示，海藻多糖抑制component 48/80引起的全身性過敏反應的有效劑量為0.25～1g/kg，對被動皮膚過敏患者服用劑量為1g/kg的海藻多糖，1h后發現有54.8%的患者被顯著抑制了過敏反應［8］。同時，海藻多糖還能影響組氨酸脫羧酶的活性和表達，產生白介素IL－1β和腫瘤壞死因子－α(TNF－α)，還能影響刺激劑 PMA與A23187刺激的HMC－1人肥大細胞中核因子(NF)－κB/Rel A的蛋白質水平［8］。值得注意的是，一種被稱為海藻酸寡糖(ALGO)的海藻多糖裂解酶溶胞產物，能夠減少IgE含量，產生免疫BALB/c小鼠的血清中的β－乳球蛋白［9－10］。同時，通過提高干擾素IFN－γ和IL－12的分泌量，下調小鼠脾細胞中IL－4產生的含量，從而阻斷抗原誘導Th2細胞的發展，達到ALGO 治療過敏的效果［9］。

此外，從紅藻中分離得到的硫酸化多糖，也已經被確認能有效抑制不同的過敏性反應。據Ishihara等［11］研究證明源于紅藻、甘紫菜和條斑紫菜的卟啉能夠抑制由2，4，6－三硝基氯苯引起的接觸性過敏反應，通過降低BALB/c小鼠中血清的IgE水平。而且，裙帶菜褐藻糖膠能降低支氣管肺泡中IL－4和IL－13的濃度，抑制卵白蛋白(OVA)致敏小鼠氣道中的過敏性抗原，即特異性IgE的增加［12］。最新報道發現，腹腔注射巖藻聚糖硫酸酯能抑制血漿中總IgE水平的升高，緩解OVA致敏小鼠的IgE表達和IgE分泌的B細胞。與此同時，海藻多糖硫酸酯對IgE產生的抑制效果，也防止了 Cε生殖細胞的轉錄和NF－κB p52 在 B 細胞的遷轉［13］。Iwamoto等在對皮炎患者和健康供體的外周血單核細胞研究中，發現巖藻聚糖硫酸酯能有效降低IgE的產生，即巖藻依聚糖通過抑制免疫球蛋白類切換到IgE介導的人類B細胞，從而達到抑制IgE的產生［14］。

2.2 麥冬多糖

麥冬多糖是麥冬(Ophiopogon japonicus)塊根中提取得到的主要有效功能成分之一［15］。麥冬多糖具有多種藥效，如具有抗心律失常，促使胰島細胞的恢復，促進抗體、補體、溶菌酶等的產生、降血糖、免疫調節、抗腦缺氧、抗過敏和平喘等功能等。有研究發現濃度為200mg/kg的麥冬多糖對乙酰膽堿和組胺混合液引起的豚鼠支氣管收縮具有極顯著的抑制作用;同時，對小鼠耳異種被動皮膚過敏具有一定的抑制作用，抑制率可達到32.9%;而且還可顯著延長OVA所致的豚鼠呼吸困難、抽搐和跌倒的潛伏期［16］。

2.3 桑黃多糖

桑黃多糖是另外一種有抗過敏功能的多糖，主要來源于桑黃(一種藥用真菌)。桑黃多糖除了有抗癌、抗腫瘤的作用外，還有增強免疫力、抗突變、抗氧化、抗衰老、抗過敏等功能。有實驗利用IgE誘導大鼠進行被動皮膚過敏反應，結果顯示桑黃多糖能減少IgE誘導的肥大細胞脫顆粒和外鈣內流，而且不同質量濃度(0、50、100μg/L)之間還具有顯著性差異，桑黃多糖也能抑制炎癥細胞因子的釋放和與Ⅰ型變態反應相關的因子，如組胺 TNF－α、IL－6 的釋放［17］。

3 植物活性成分

3.1 黃酮類化合物

多數黃酮類化合物都有抗炎、抗過敏的作用，臨床上常用黃酮類藥物來治療膿腫潰瘍，以及病原微生物引起的炎癥等。炎癥、過敏反應的發生通常與體內的T細胞、B細胞、NK細胞、巨噬細胞、肥大細胞、嗜堿性細胞、中性粒細胞以及嗜酸性細胞密切相關。黃酮類物質主要影響分泌過程、有絲分裂與細胞間的相互作用。多數黃酮可減少殺傷性T細胞的產生，與Cu2+螯合作用加強;動物實驗發現，黃酮類物質可抑制大鼠肥大細胞和嗜堿性粒細胞對多種刺激原引起的組胺及慢反應物質的產生，并具有一定的構效關系;還能抑制大鼠中性粒細胞溶酶體酶釋放抑制其脫顆粒;其中槲皮素還能抑制體外有絲分裂原刺激的IgM、IgG和IgA。Kuppusamy對黃酮類化合物的抗過敏作用及其構效關系進行了廣泛的研究，發現C2－3有雙鍵，C4上有羰基及C5上有羥基存在的黃酮類物質，其抗過敏能力將得到增強［18］。

二氫楊梅素也是一種黃酮類化合物，是藤茶中的主要功能活性成分之一。研究證實它具有很好的抗炎及抗過敏作用，作用機制可能與抑制白三烯和組胺釋放有關。濃度為500mg/kg的二氫楊梅素具有顯著抑制由巴豆油引起的小鼠耳腫脹的效果，濃度為125mg/kg的二氫楊梅素能顯著抑制由粉刺桿菌(P.acnes)和脂多糖共同誘發的小鼠血漿丙氨酸氨基轉移酶(ALT)活性的升高。同時，濃度為250mg/kg的二氫楊梅素能顯著抑制由2，4－二硝基氟苯(DNFB)誘發的小鼠遲發型超敏反應引起的耳腫脹，濃度為125mg/kg的二氫楊梅素能顯著抑制由DNFB誘發的小鼠遲發性超敏反應引起的血管通透性的增高。此外，濃度為125mg/kg的二氫楊梅素能顯著抑制由蛋白胨引起的腹腔炎癥小鼠中性粒細胞的釋放，還能抑制白三烯B4(LTB－4)及白三烯C4(LTC－4)的增多。如果體外給予小鼠0.01μmol/L的二氫楊梅素，則有顯著抑制對蛋白胨誘發的腹腔炎癥大鼠致中性粒細胞釋放LTB－4的增加。如果將濃度提高到2μmol/L，二氫楊梅素還具有顯著的體外抗氧化能力，能明顯延緩熒光物質被活性氧自由基淬滅的速度，其抗氧化作用顯著強于維生素 C［19－20］。

3.2 多酚類化合物

滕建文等［21］采用小鼠被動皮膚過敏，小鼠耳廓腫脹實驗，大鼠皮膚毛細管通透性實驗和二硝基苯致遲發性皮膚過敏實驗對甜茶多酚的抗過敏作用進行了評價，結果顯示甜茶多酚有較強的抗過敏作用，且與甜茶多酚的純度和成分結構有關。茶葉和甜茶都有較強的抗過敏能力［22］，抗過敏能力為不發酵茶大于半發酵茶，半發酵茶大于發酵茶，這個結果說明了抗過敏能力與未被氧化的多酚類物質的含量成一定的比例。

有研究對云南大葉茶，云南甜茶和紫蘇抽提物通過進行透明質酸酶體外抑制實驗和肥大細胞釋放組胺抑制實驗，評價它們的抗過敏活性，發現三種植物的抽提物的抗過敏活性的劑量與效應具有對應關系。其中云南大葉茶種有較高的抗過敏活性，高于其它小葉茶，抗過敏活性在0.2～2.0mg/mL濃度范圍內呈劑量－效應關系，隨著濃度的增加，抗過敏作用加強，其中抗過敏活性與茶葉的加工方式也有直接關系［23］。比如云南甜茶的抗過敏作用就明顯高于廣西甜茶，而且云南甜茶抽提物在濃度10～100μg/mL范圍內隨濃度增加，抗過敏作用也呈加強的趨勢。此外，紫蘇種子中的紫蘇葉多酚也有強的抗過敏能力，其抗過敏活性是云南甜茶抽提物的4倍左右。芍藥中的丹皮酚也是一種抗過敏作用的多酚［24］。

3.3 皂苷

地膚子皂苷抗變態反應實驗顯示，地膚子總皂苷具有抵抗4－氨基吡啶(4－AP)所致過敏性皮膚瘙癢和抵抗組胺所致的小鼠足腫脹，其作用機制與穩定肥大細胞膜，減少組胺的釋放及對抗過敏介質的致炎作用有關［25］;該作用具有量效關系，32mg/kg為其有效閾劑量，150mg/kg為其良效劑量。通過對小鼠進行灌胃1h后觀察，發現中低劑量的地膚子總皂苷與陽性對照組抗4－AP致過敏性皮膚瘙癢作用相同;而在抗組胺致小鼠足腫脹作用中，中劑量組與陽性對照組相同，這說明地膚子皂苷的抗過敏性瘙癢作用比抗過敏介質的致炎作用強。

構效關系實驗結果顯示，地膚子皂苷的結構與抗過敏活性有直接的關系。皂苷元齊墩果酸本來具有一定的抗過敏作用，但是當齊墩果酸3位碳上連接一個β－D－吡喃木糖(1→3)β－D－吡喃葡萄糖醛酸時，抗過敏作用大大增強，接著甲酯化后其抗過敏活性消失。由此可推導出齊墩果酸的第3碳原子連接的β－D－吡喃葡萄糖醛酸中的羧基是重要的官能團，如果修飾此官能團可能會引起抗過敏作用的較大改變［26］。

4 益生菌

近年來，隨著益生菌的研究越來越深入，大量研究表明益生菌也是抗過敏活性的主要功能因子之一。最初的研究發現益生菌數量與患過敏疾病的幾率有一定的關聯，體內益生菌數量越多，患病幾率相對愈小。進一步研究發現腸內益生菌對腸道及免疫力的提高有刺激作用，他們通過刺激體內大部分淋巴組織的發展，促進腸黏膜的屏障功能，并且提高營養的吸收利用率。腸內的益生菌能提高多種免疫功能，如生成免疫球蛋白，耐受食物源抗原等。這些研究結果從側面證明了腸道內益生菌的免疫刺激對異位性皮炎的發展具有重要作用。

通過對患有異位性皮炎的嬰兒與健康嬰兒腸道中的微生物分析，發現二者之間具有明顯的差別;由此可見，異位性皮炎的發展可能與腸道內的微生物有關，特別是腸道中的雙歧桿菌的種類、水平和組成。患病嬰兒腸道中的有益微生物明顯少于健康嬰兒，特別是雙歧桿菌的數量和種類，對過敏原產生致敏反應的兒童前幾周的排泄物里，只含有少量的雙歧桿菌，而梭狀桿菌的含量明顯增加，并且改變了細菌脂肪酸的含量。另一項關于濕疹嬰兒的研究也發現濕疹患兒糞便里具有低水平的雙歧桿菌。與健康嬰兒相比，患有過敏性濕疹的兒童糞便除了雙歧桿菌數量更少以外，雙歧桿菌的組成也有不同;患濕疹的成年人糞便中青春雙歧桿菌(Bifidobacterium adolescentis)為優勢菌種，而在健康的成年人糞便中兩歧桿菌(Bifidobacterium bifidum)為優勢菌種。體外實驗顯示，來自過敏癥嬰兒的雙歧桿菌所誘導生成的細胞白介素IL－10較少，而誘導產生的細胞激素卻比無過敏癥的嬰兒多。為了進一步證實乳酸菌對濕疹的抑制效果，研究人員讓嬰兒的母親與6個月的嬰兒分別食用鼠李糖乳酸菌(Lactobacillus rhamnosus)，結果顯示2年內嬰兒濕疹的發生率降低了50%，但是沒有降低呼吸過敏、IgE水平以及過敏致敏的作用［28－29］。

在預防和治療濕疹方面，使用益生菌可降低過敏性濕疹，概率可達66%。有研究使用益生菌混合菌及益生元半乳糖寡糖針對27位患有輕微到中度過敏性濕疹且對牛奶過敏的幼兒進行了治療濕疹的臨床實驗，發現服用益生菌鼠李糖乳桿菌 LGG(Lactobacillus rhamnosus GG)1個月后，實驗組與對照組比較有了明顯的改善。對嬰兒來說，通過對27位輕到中度濕疹的哺乳嬰兒進行研究，結果顯示斷乳后給予水解蛋白奶粉或益生菌的實驗組比未給予益生菌的對照組也有明顯改善。上述研究結果表明，補充益生菌可以加速改善嬰兒的過敏濕疹癥狀，也表明益生菌在治療嬰兒濕疹中所具有的作用。Weston等人的結果也驗證了該結論，他們對56位患有中度到重度濕疹的嬰兒喂食益生菌，通過16周的臨床研究后發現，服用益生菌的實驗組比對照組能明顯改善濕疹狀況［30－31］。

益生菌LGG還可以有效地預防異位性疾病高危險群兒童的罹患概率。Kalliomaki等人對益生菌LGG治療異位性皮炎的功效進行評估后發現，服用益生菌的實驗組發生異位性皮炎的概率(23%)比服用安慰劑組的概率(46%)要低［32］。因此，可以推測，腸內的益生菌可能是天然的免疫調控者，能預防異位性皮炎的產生。在另一個實驗中，通過問卷調查和臨床診斷，對服用益生菌的幼兒進行4年的持續追蹤，也發現服用益生菌的幼兒罹患異位性皮炎的概率比服用安慰劑組低。由此可以得出，新生兒服用LGG可以將預防異位性皮炎的效果延伸至幼兒期。Smits等人將由人單核球細胞分化而來的樹狀細胞與不同種乳酸菌共同培養，探討不同乳酸菌引發的人樹狀細胞控制調控型T細胞的現象發現，羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)和干酪乳桿菌(Lactobacillus casei)2種乳酸菌可以促進樹狀細胞駕馭調控型T細胞的發展［33］。這些調控型T細胞的增加，提高了IL－10厚度并且只刺激調節性T細胞(Treg)的增生。L.reuteri和 L.casei可結合 C－typelectin的細胞黏著分子(DC－SIGN)。當 DCSIGN結合阻斷抗體時，這些益生菌就抑制了調控型T細胞的刺激作用，表明益生菌與DC－SIGN的結合可活化樹狀細胞，調控調控型T細胞。與DC－SIGN的結合或許可以解釋益生菌在治療許多發炎性疾病中的作用，包括異位性皮炎和腸炎。乳酸菌還可以經刺激細胞活化、增生、細胞激素與抗體分泌的能力以調節先天性與后天性免疫反應，為人體提供抗發炎、抗病原菌感染與減緩過敏等益處。

近年來，體內與體外實驗也發現，乳酸菌經活化巨噬細胞及淋巴細胞強化IgA的濃度，并產生γ－干擾素以刺激免疫系統抑制腫瘤形成［34］。Viljanen等人利用LGG單方及含LGG的復方菌，針對230位患有中度或重度濕疹的嬰兒進行8周的臨床研究。實驗發現益生菌實驗組與控制組間沒有顯著的差異;但是針對1種以上過敏原過敏的嬰兒進行次群分析發現，服用LGG單方菌的實驗組有很大的改善［35］。

除了上述幾種活性功能成分具有抗過敏活性外，一些活性肽的抗過敏活性也不可小覷。Kim［27］等利用一些特定的活性肽，包括 LSYLLWRSRLP(LSY)，LVAHVGAGGVL(LVA)，RVSSCRGRNHIV(RVS)，ETIGARWVRIE(ETI)等進行抗過敏實驗，發現這些肽能抑制豚鼠肺組織抗原，刺激肥大細胞釋放組胺，而且還能抑制從豚鼠肺組織中分離得到的細胞中鈣離子內流。同樣，活性肽通過刺激大鼠嗜堿性白血病細胞(RBL2H3)抑制β－氨基己糖苷酶的釋放，減少鈣離子內流和細胞內活性氧的產生。

5 結語及展望

人體內引起過敏作用的原因復雜，涉及多途徑、多基因調控，而且各個環節間相互作用。如果要得到一種好的抗過敏活性因子，不僅需要摸清該功能因子的特性，而且還要掌握其作用機制。目前，很多天然的活性功能因子都來自于動植物，它們具有良好的抗過敏作用，但是不管是單一組份還是復雜的化合物，其抗過敏作用也有可能是多種成分協同作用的結果，從作用明確的天然產物中分離出天然化合物將是尋找抗過敏活性功能成分的重要途徑之一。同時，隨著消費者對益生菌活性的認識的逐漸加深，利用益生菌開發抗過敏功能食品也是今后的主要方向。總之，抗過敏活性功能成分的開發應該以一個功能為主，采用相關多功能相結合，同時采用多途徑、不同機理的多組分復配方式才能起到良好的功效。

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