神經(jīng)內(nèi)科學(xué)發(fā)展現(xiàn)狀和展望

尹維民

1 神經(jīng)病學(xué)的診療和研究方法

對(duì)于個(gè)體(人體或動(dòng)物模型)的生理和病態(tài)研究，可以概括為個(gè)體和群體2個(gè)層面的觀察。就個(gè)體而言，可以觀察神經(jīng)系統(tǒng)的功能(運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、語(yǔ)言、認(rèn)知等)，包括具體描述和量表法，還可以用各種誘發(fā)電位來(lái)描述神經(jīng)系統(tǒng)的功能狀態(tài);也可以通過(guò)代謝、神經(jīng)遞質(zhì)以及分子生物學(xué)等方法來(lái)觀察神經(jīng)系統(tǒng)的生物化學(xué)和遺傳學(xué)改變;各種影像學(xué)及病理學(xué)方法可以提供神經(jīng)系統(tǒng)大體及微觀結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)表現(xiàn);而PET、腦磁圖、腦功能核磁共振、組織化學(xué)等方法則是形態(tài)學(xué)與功能學(xué)或生物化學(xué)的結(jié)合。群體研究則利用上述方法以及問(wèn)卷調(diào)查等手段對(duì)健康及患病人群進(jìn)行觀察，了解人群各種常態(tài)特征及常數(shù)，以及各種疾病的特征和變化規(guī)律。

1.1 神經(jīng)流行病學(xué) 神經(jīng)流行病學(xué)研究為衛(wèi)生部門疾病防治政策的制定和資源配置提供重要的參考數(shù)據(jù)，疾病的流行病學(xué)特征和相關(guān)因素為臨床醫(yī)師提供疾病診斷、治療和預(yù)防的重要參考依據(jù)。歐洲、北美和日本等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)已經(jīng)完成了大多數(shù)常見病種及部分少見病種的流行病學(xué)調(diào)查，并對(duì)腦血管病等病種的發(fā)病采取長(zhǎng)期縱向固定人群研究，如美國(guó)福明翰鎮(zhèn)和日本久山町研究，為業(yè)界提供了某些危險(xiǎn)因素長(zhǎng)期作用對(duì)于腦卒中發(fā)病的影響數(shù)據(jù)，其中福明翰表在北美已經(jīng)成為篩選腦卒中高危個(gè)體的方法。我國(guó)神經(jīng)流行病學(xué)研究雖然有重要研究結(jié)果問(wèn)世［1］，但對(duì)于許多病種尚存在資料的空缺。

1.2 臨床數(shù)據(jù)庫(kù)及隨訪 隨著計(jì)算機(jī)及互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的發(fā)展和普及，單一中心或多中心的前瞻性臨床數(shù)據(jù)收集建庫(kù)成為臨床常用的研究方法，諸如新英格蘭醫(yī)學(xué)中心后循環(huán)缺血登記［2］已經(jīng)有多篇有價(jià)值的研究報(bào)告發(fā)表。利用數(shù)據(jù)庫(kù)病例進(jìn)行隨訪則可以提供對(duì)于疾病的縱向觀察數(shù)據(jù)［3］。

1.3 神經(jīng)病理學(xué) 神經(jīng)病理學(xué)包括尸解、活檢、手術(shù)病理學(xué)以及腦脊液細(xì)胞學(xué)等檢查，通過(guò)大體和微觀研究，揭示病變的部位、范圍、性質(zhì)和病因;而免疫組化方法則可以在微觀層面對(duì)組織中生物分子的生理分布和病理改變進(jìn)行觀察，深化我們對(duì)疾病的了解。病理所見與臨床癥候?qū)W的相關(guān)分析曾經(jīng)是神經(jīng)病學(xué)發(fā)展的主要?jiǎng)恿ΑＤ壳埃糠旨膊〉拇_診，仍然有賴于活檢甚至尸檢的病理學(xué)診斷。

1.4 神經(jīng)影像學(xué) 神經(jīng)影像技術(shù)的飛速發(fā)展為神經(jīng)系統(tǒng)形態(tài)、功能和生化學(xué)研究提供了更多的可能性。頭顱CT仍然是急性顱內(nèi)出血、顱骨骨質(zhì)病變、金屬異物等的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但多模式MRI正在成為腦、脊髓、神經(jīng)、肌肉和血管等組織病變的最佳成像手段［4］。MRI的灌流成像和CT腦灌流成像可以提供腦局部血流狀態(tài)數(shù)據(jù)，腦MRI血管造影(MRA)和腦CT血管造影(CTA)可以提供腦血管走行圖像，高磁場(chǎng)MRI可以提供動(dòng)脈壁夾層、粥樣硬化斑塊出血等病變［5］，7T高分辨率MRI可觀察帕金森病例腦黑質(zhì)及紋狀體的形態(tài)改變［6］，MRI彌散張量成像(DTI)可以描述神經(jīng)纖維形態(tài)及病變［7］，磁敏感成像(SWI)和梯度回波成像(GRE或T2*)可以清晰顯示腦內(nèi)含鐵血黃素，從而被用于腦內(nèi)微出血的篩查。正電子衍射掃描(PET)除作為腦循環(huán)和代謝研究的金標(biāo)準(zhǔn)［8］外，借助相應(yīng)的配體，還可用于描記腦內(nèi)特殊的神經(jīng)核團(tuán)及異常沉積蛋白。PET和功能核磁共振對(duì)于了解腦功能分區(qū)和病理?yè)p傷后的代償機(jī)制有重要價(jià)值。

1.5 神經(jīng)電生理技術(shù) 神經(jīng)電生理技術(shù)包括自發(fā)電位采集技術(shù)，如腦電圖和肌電圖，以及各種誘發(fā)電位采集技術(shù)，如體感誘發(fā)電位(SEP)、視覺(jué)誘發(fā)電位(VEP)、腦干聽覺(jué)誘發(fā)電位(BAEP)、事件關(guān)聯(lián)電位(ERP)、神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)和磁刺激運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(MEP)。神經(jīng)電生理是描述神經(jīng)系統(tǒng)的功能狀態(tài)的重要手段，動(dòng)態(tài)腦電監(jiān)測(cè)和視頻腦電監(jiān)測(cè)代表了神經(jīng)電生理技術(shù)的升級(jí)。大阪大學(xué)醫(yī)學(xué)院應(yīng)用腦皮層電圖控制殘疾人義肢的嘗試［9］，說(shuō)明這一傳統(tǒng)技術(shù)仍然存在巨大的開發(fā)潛力。

1.6 神經(jīng)放射介入治療 目前該技術(shù)除用于治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤及腦動(dòng)靜脈畸形的治療外，正廣泛用于腦動(dòng)脈顱外段支架術(shù)以治療腦動(dòng)脈狹窄，但對(duì)于顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄，支架術(shù)的效果遜于積極內(nèi)科治療［10］。隨著積極的藥物預(yù)防措施的普及，腦動(dòng)脈支架術(shù)最終將僅限于在少數(shù)病例中應(yīng)用。對(duì)于急性大動(dòng)脈血栓性腦梗死，機(jī)械取栓及急性期動(dòng)脈內(nèi)支架術(shù)可能是恢復(fù)腦血流的最終手段［11］，對(duì)于由于顱內(nèi)或全身出血風(fēng)險(xiǎn)而無(wú)法接受藥物溶栓的患者，機(jī)械取栓也是適當(dāng)?shù)倪x擇［12］。

其次，在線下傳統(tǒng)課堂上用作業(yè)或測(cè)驗(yàn)的方法檢驗(yàn)學(xué)生線上學(xué)習(xí)的學(xué)習(xí)情況，對(duì)學(xué)生線上自主學(xué)習(xí)起到監(jiān)督作用，而不是學(xué)生想的線上微課視頻留下的問(wèn)題老師是置之不理。課堂上有組員一起協(xié)作完成一個(gè)項(xiàng)目，讓同學(xué)們將所學(xué)的理論知識(shí)運(yùn)用到了實(shí)踐中，大大提升了他們的動(dòng)手編程能力和團(tuán)隊(duì)協(xié)作解決問(wèn)題、分析問(wèn)題的能力[4]。

1.7 神經(jīng)系統(tǒng)病變生物標(biāo)記檢測(cè)技術(shù) 某些生物標(biāo)記對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷和病情及療效觀察具有重要意義。目前，國(guó)內(nèi)外腦卒中生物標(biāo)記［13］、免疫介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的免疫學(xué)標(biāo)記、感染性疾病的病原學(xué)標(biāo)記等單項(xiàng)或組合測(cè)定技術(shù)在疾病診斷中的應(yīng)用研究進(jìn)展迅速。對(duì)于朊病毒病的診斷，實(shí)時(shí)震蕩誘導(dǎo)朊蛋白轉(zhuǎn)化(RT-Quit)技術(shù)可以直接檢測(cè)腦脊液中的病變朊蛋白(PrPSc)，敏感性和特異度分別達(dá)到94%和99%［14］。

1.8 細(xì)胞治療技術(shù) 對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)損傷或變性疾患的治療，細(xì)胞治療是目前在研的最具發(fā)展前景的手段。細(xì)胞來(lái)源主要包括:胚胎干細(xì)胞(ESCs)、神經(jīng)祖細(xì)胞(NPCs)、間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)。移植細(xì)胞在受體內(nèi)存活、整合、形成網(wǎng)絡(luò)后，可能替代變性的細(xì)胞，或?yàn)樯写娴纳窠?jīng)細(xì)胞提供環(huán)境支持。目前細(xì)胞治療技術(shù)基本處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，阿爾茨海默病患者經(jīng)基因工程修飾產(chǎn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)的成纖維細(xì)胞處于臨床Ⅰ期試驗(yàn)階段;胎兒組織移植治療Huntington舞蹈癥患者使癥狀暫時(shí)改善和穩(wěn)定，但隨后病情再度進(jìn)展;胎兒神經(jīng)干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)且在研究中。總體而言，細(xì)胞治療技術(shù)存在供體來(lái)源倫理學(xué)問(wèn)題和植入路徑、靶點(diǎn)選擇、安全性等技術(shù)問(wèn)題，將最終制約其發(fā)展前景［15］。

1.9 基因治療技術(shù) 以表達(dá)前腦啡肽原的復(fù)制缺陷單傳皰疹病毒為載體，經(jīng)脊神經(jīng)后根節(jié)相對(duì)應(yīng)的皮節(jié)區(qū)注射，在包括3例癌癥在內(nèi)的疼痛患者的臨床Ⅰ期試驗(yàn)中應(yīng)用，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)［16］。

1.10 蛋白組學(xué)技術(shù) MALDI-TOF質(zhì)譜技術(shù)可以用于分析腦脊液蛋白及多肽的分布情況，多發(fā)性硬化及類似疾病在蛋白組學(xué)表現(xiàn)方面存在不同，可能被用于鑒別診斷和治療的選擇［17］。蛋白組學(xué)技術(shù)可能有助于其他相似疾病群的鑒別診斷和觀察。

1.11 神經(jīng)藥理學(xué)技術(shù) 部分神經(jīng)內(nèi)科疾患的治療依賴于長(zhǎng)期的藥物應(yīng)用，為保證用藥安全和有效，應(yīng)用血藥濃度監(jiān)測(cè)技術(shù)對(duì)藥物吸收代謝情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)，利用神經(jīng)藥物遺傳學(xué)對(duì)于藥物治療對(duì)象進(jìn)行篩選［18］，有助于優(yōu)化用藥品種，提高療效并降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

2 神經(jīng)病學(xué)發(fā)展的展望

今后一個(gè)時(shí)期，神經(jīng)內(nèi)科領(lǐng)域發(fā)展的重點(diǎn)將集中在多發(fā)病和對(duì)人類健康威脅較大的若干領(lǐng)域。受介入治療技術(shù)、神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)以及細(xì)胞治療技術(shù)發(fā)展的影響，神經(jīng)外科學(xué)對(duì)于神經(jīng)內(nèi)科領(lǐng)域的滲透勢(shì)必對(duì)神經(jīng)內(nèi)科的發(fā)展形成巨大的挑戰(zhàn)。

2.1 腦卒中學(xué) 腦卒中防治的重要性正隨著人口的老齡化而迅速增大。以神經(jīng)影像學(xué)為基礎(chǔ)，基于缺血病理生理改變的臨床決策，從靜脈溶栓到動(dòng)脈內(nèi)治療的階梯化或橋接化腦血流重建技術(shù)，是腦梗死治療的主要解決辦法，而提高上述技術(shù)的可行性，是提高腦血管再通率的關(guān)鍵。因此，在未來(lái)一個(gè)時(shí)期，提高腦卒中患者急診通過(guò)速度(以門－針時(shí)間為標(biāo)志)將涉及醫(yī)療機(jī)構(gòu)設(shè)施和人力配置優(yōu)化等管理層面的問(wèn)題。把診療位置前移是另外一個(gè)選擇，特別是一些邊緣地域，移動(dòng)腦卒中單元(包括車載移動(dòng)CT、車載檢驗(yàn)設(shè)備、遠(yuǎn)程醫(yī)療設(shè)備等)可望大幅縮短患者自發(fā)病至接受治療的時(shí)間，從而提高血管再通率和治療效果。另一方面，加大對(duì)人群腦卒中危險(xiǎn)因素的干預(yù)及監(jiān)控，是預(yù)防的關(guān)鍵。

2.2 癲癇學(xué) 癲癇手術(shù)治療的進(jìn)展對(duì)于難治性癲癇的治療開辟了新的路徑。但目前階段對(duì)于適應(yīng)證的選擇和手術(shù)安全性及有效性的研究，需要進(jìn)一步加強(qiáng)。因此，藥物治療仍將是癲癇治療的基礎(chǔ)。

2.3 頭痛學(xué) 其重要性在于頭痛是臨床醫(yī)學(xué)中常見的癥狀。頭痛學(xué)主要的研究方向?yàn)橐灶^痛為主要或單一表現(xiàn)的、不伴有各種顱內(nèi)病變(占位、出血、炎癥等)的所謂原發(fā)性頭痛類疾患，如偏頭痛、緊張性頭痛、叢集性頭痛等。目前研究方法主要限于以臨床癥狀分析為基礎(chǔ)的診斷。

2.4 神經(jīng)免疫學(xué) 研究范疇包括中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的免疫介導(dǎo)的疾病，如多發(fā)性硬化等。近年來(lái)，免疫介導(dǎo)的腦、脊髓、周圍神經(jīng)疾病的范疇和分類的變化正在加速。引發(fā)免疫損傷的自身抗體、腫瘤神經(jīng)元抗體、感染源相關(guān)抗體等的發(fā)現(xiàn)和檢測(cè)方法的進(jìn)步，提高了臨床治療的有效率。今后一個(gè)時(shí)期，隨著這些抗體檢測(cè)技術(shù)在臨床普及，抗體譜篩選技術(shù)將成為本領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

2.5 神經(jīng)變性病與遺傳代謝疾病 基因診斷技術(shù)、細(xì)胞治療和基因治療技術(shù)的發(fā)展，將給這些疾病的診斷和治療帶來(lái)新的可能性。阿爾茨海默病、帕金森病等正在成為老齡化社會(huì)的重大健康問(wèn)題，針對(duì)這些疾病的細(xì)胞治療技術(shù)將繼續(xù)保持研究熱度。

3 軍隊(duì)神經(jīng)病學(xué)研究進(jìn)展

近年來(lái)，軍隊(duì)神經(jīng)病學(xué)在神經(jīng)遺傳學(xué)、神經(jīng)免疫學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)及介入診療等方面取得了巨大進(jìn)展。全軍各醫(yī)療機(jī)構(gòu)較普遍地開展了神經(jīng)系統(tǒng)疾病的遺傳學(xué)診斷和研究，涉及肌萎縮側(cè)索硬化癥、伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦血管病(CADASIL)以及伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦血管病(CARASIL)等疾病，從而使遺傳病的診斷從臨床診斷向分子生物學(xué)診斷過(guò)渡，為遺傳病的防治打下了一定的基礎(chǔ)。在神經(jīng)免疫學(xué)方面，解放軍總醫(yī)院等單位對(duì)于視神經(jīng)脊髓炎(NMO)與腦脊液水通道蛋白4(AQP4)抗體的關(guān)系，以及AQP4抗體檢測(cè)對(duì)于NMO診斷的意義等方面進(jìn)行了大量的研究工作，該系列研究的結(jié)果將形成重要的臨床診療證據(jù)。近年來(lái)，隨著軍隊(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)神經(jīng)影像裝備升級(jí)換代速度迅速提升，新的神經(jīng)影像技術(shù)的臨床應(yīng)用更加廣泛，南京軍區(qū)總醫(yī)院應(yīng)用功能核磁共振進(jìn)行了腦梗死后腦功能重組的研究，對(duì)于包括戰(zhàn)傷在內(nèi)的腦損傷后腦功能康復(fù)有較大的參考價(jià)值;應(yīng)用高場(chǎng)強(qiáng)多模式核磁共振的臨床應(yīng)用提高了神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷率。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中，軍隊(duì)神經(jīng)內(nèi)科廣泛開展了血管內(nèi)介入治療和微創(chuàng)治療，這些技術(shù)將會(huì)成為神經(jīng)內(nèi)科發(fā)展的重點(diǎn)。與此同時(shí)，傳統(tǒng)的研究方法對(duì)于許多疾病而言，仍然是主要的研究手段，如對(duì)于原發(fā)性頭痛系列疾患的研究臨床數(shù)據(jù)庫(kù)方法和流行病學(xué)調(diào)查仍然是重要的研究手段。解放軍總醫(yī)院關(guān)于中國(guó)頭痛患病及診療現(xiàn)狀的調(diào)查即可視為其中成功的范例。

近年來(lái)關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的尸檢報(bào)告和系列研究已鳳毛麟角，我們很難從微觀方面了解一些疾病的演變過(guò)程，這一缺項(xiàng)將對(duì)我國(guó)神經(jīng)病學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生難以估量的負(fù)面影響。此外，由于缺少大型多中心研究，軍隊(duì)神經(jīng)內(nèi)科一些疾病的研究難以形成規(guī)模，從而無(wú)法形成強(qiáng)有力的研究結(jié)論。

4 軍隊(duì)神經(jīng)內(nèi)科學(xué)發(fā)展策略

軍隊(duì)神經(jīng)內(nèi)科學(xué)的主要目標(biāo)為保證軍隊(duì)成員的健康和遂行軍事及非軍事行動(dòng)的能力，下列工作應(yīng)作為今后5年內(nèi)的重點(diǎn)。

4.1 做好設(shè)備和設(shè)施的整備工作 移動(dòng)腦卒中單元應(yīng)成為軍隊(duì)神經(jīng)內(nèi)科的裝備，并逐步發(fā)展成軍用醫(yī)療裝備。

4.2 人才隊(duì)伍建設(shè)的科學(xué)化 重點(diǎn)解決人員編制的合理化和穩(wěn)定化。在軍隊(duì)整編的進(jìn)程中，需要根據(jù)平時(shí)和戰(zhàn)時(shí)軍事行動(dòng)保障的需求，妥善解決神經(jīng)內(nèi)科人才的配置和儲(chǔ)備問(wèn)題。

4.3 倡導(dǎo)多中心協(xié)作研究 根據(jù)軍隊(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的特點(diǎn)，建立神經(jīng)系統(tǒng)疾病及單病種病例數(shù)據(jù)庫(kù)，使診斷治療研究更加標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)模化，提高研究層次，從以論文和晉升為目的的研究，向有規(guī)劃、有系統(tǒng)、面向診療過(guò)程、可以轉(zhuǎn)化為實(shí)用技術(shù)、規(guī)范和指南的研究格局轉(zhuǎn)化。

4.4 開展現(xiàn)役軍人常見神經(jīng)系統(tǒng)病種的登記和調(diào)查工作 鑒于軍隊(duì)人員年齡和性別的特殊結(jié)構(gòu)，經(jīng)過(guò)征兵體檢篩選、集體生活，以及軍隊(duì)團(tuán)體文化特征，平時(shí)應(yīng)以控制兵源身體素質(zhì)，加強(qiáng)基層部隊(duì)心理健康教育和干預(yù)，預(yù)防傳染性疾病為重點(diǎn)。針對(duì)戰(zhàn)時(shí)腦神經(jīng)損傷，加強(qiáng)康復(fù)和細(xì)胞治療的研究。

4.5 軍隊(duì)人員神經(jīng)系統(tǒng)慢性病的預(yù)防和治療 開展中青年軍人中吸煙和高血壓等腦卒中危險(xiǎn)因素的調(diào)查和干預(yù)，是預(yù)防戰(zhàn)略的重要著眼點(diǎn)。開展離退休人員腦健康調(diào)查和干預(yù)，特別是癡呆與腦卒中的預(yù)防。對(duì)于癡呆等老年變性疾病，應(yīng)加強(qiáng)以細(xì)胞治療為基礎(chǔ)的治療方法的開發(fā)。加強(qiáng)腦卒中治療中心的建設(shè)，做好腦卒中腦血流重建方案的完善和普及，不斷優(yōu)化軍隊(duì)離退休人員腦卒中專病治療藥品。

4.6 重視神經(jīng)系統(tǒng)感染或類感染疾病的篩選檢測(cè)手段的開發(fā) 軍隊(duì)集體單位是某些流行性神經(jīng)系統(tǒng)感染(如腮腺炎病毒性腦膜炎)的好發(fā)群體，軍事行動(dòng)地域可能涉及某些地域性流行性疾病(如lyme病等)的高發(fā)區(qū)，這些疾病的及時(shí)診斷、治療、隔離、檢疫等措施，對(duì)于防止軍隊(duì)人員中流行疾病造成減員和保障部隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力意義重大。

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