慢性支氣管炎動物模型復制及中醫藥治療現狀分析

魏 東，高 侃，孫曉換，支 政，丁 旭，方朝義

慢性支氣管炎(chronic bronchitis，CB)是指由感染或非感染因素引起的氣管、支氣管黏膜及其周圍組織的慢性非特異性炎性反應。CB的病理特點是支氣管腺體增生、黏液分泌增多。臨床常以咳嗽、咳痰或伴有喘息反復發作，每次持續3個月以上，連續2年以上的慢性過程為特點，嚴重時可并發阻塞性肺氣腫，甚至肺源性心臟病。CB以老年人居多，病程初期一般癥狀比較輕微，發病季節以冬季較為多見，至春季天氣轉暖后癥狀緩解;晚期一般表現為炎性反應較前加重，且癥狀不分季節、常年存在。CB已成為影響人類健康和生活質量的主要疾病之一，研究其治療及預后具有重要的意義。

1 CB動物模型復制現狀

研究CB病理特征及診治規律，合理、科學、符合臨床實際的動物模型的復制顯得尤為重要。中醫學認為CB的發生和發展乃外邪、內傷合而為患，導致了痰濕、瘀血內阻，肺腎氣陰虧虛等虛實兼雜。西醫學認為其發病與吸煙、感染、氣候因素(如寒冷)、理化因素(如刺激性煙霧、粉塵、SO2等)、過敏、呼吸道局部防御及免疫功能降低、植物神經功能失調等內外界因素相關。由于CB病因復雜，癥狀多樣，病程遷延，因而復制的動物模型存在周期長、個體差異大、檢測困難及可靠性差等缺點，研究進展甚緩，近年來盡管開展了一些新的研究探索，但實用者很少。常用的方法有:接觸煙霧(鋸末、煙絲、辣椒)、置于風寒環境、接觸SO2、膽堿能、脂多糖(內毒素)、酶和腎上腺素能藥物或促分泌素等。其中，煙熏法以及在其基礎上衍生的一些方法最常用、最簡便。吸煙而導致的煙霧對呼吸道的長期刺激是CB最為重要的病因。紙煙所含的焦油和菸堿可增加副交感神經興奮性，導致支氣管痙攣，從而氣道阻力增加;同時，支氣管黏膜腺體增生、肥大，杯狀細胞增生與鱗狀上皮細胞化生，且黏膜分泌增多、積聚，上皮細胞纖毛運動受抑制;黏膜出現充血、水腫，肺泡吞噬細胞功能降低，從而使氣道的凈化能力大大減弱，這些都容易引起感染。吸煙煙量越大，時間越長，患病率越高。因此煙熏法最能較好地模擬人類CB的發病過程，應用廣泛。

1.1 單純煙熏法 以單一煙絲為刺激物進行煙熏，連續 60 d，4/d，0．5 h/次，小鼠氣道上皮下出現大量炎性細胞，同時支氣管內有黏液栓形成，且肺泡灌洗液(BALF)中蛋白含量明顯增加，白細胞總數增加，則提示模型復制完成，其成模機制與氧化應激過強有關［1］。

1.2 改良煙熏法 李振卿等［2］將大鼠置于特制的1 m×1 m×1 m的煙室內，用刨花、鋸末、煙葉各50 g，點燃熏煙，30 min/次，2/d，持續 30 d，成功復制了CB肺氣虛證大鼠模型。姚小平［3］復制CB兔模型亦采用鋸末、旱煙混合煙熏的方法，該方法空間較為密閉，煙霧濃度高，復制時間短。

1.3 煙熏法加氣管內注射脂多糖 將大鼠分別于實驗第1、14天用1%戊巴比妥鈉(50 mg/kg)麻醉后，仰臥、固定，拉出舌體，暴露聲門，將靜脈導管針套管插入氣管，快速注入脂多糖200μg(200μl);同時，于第2～28天(第14天除外)在自制的1 m×1 m×1 m的煙室中，用刨花、鋸末、煙葉各30 g及硫磺 5 g 混勻，點燃熏煙，1 h/次，2/d，持續 28 d［4］。

總之，上述造模方法操作簡單，較接近臨床實際，在科研工作中得到了廣泛應用，此外研究者從CB的病因出發不斷改進、完善，使CB動物模型復制方法更加成熟，以克服周期長、可靠性差及個體差異性大等問題。

2 中醫藥治療現狀

西醫關于CB的治療，多采用控制感染、解痙平喘及鎮咳祛痰等對癥治療，雖是緩解CB急性發作期病變的有效方法，然而抗生素濫用產生的耐藥性，糖皮質激素難以有效控制氣道炎癥，避免長期用藥的不良反應，是現代醫學在CB的治療方面遇到的瓶頸。中醫藥、中西醫結合治療CB具有臨床效果好、不良反應少、價格合理等諸多優勢，因而在CB的防治過程中發揮著舉足輕重的作用。

2.1 中醫藥治療 CB急性發作期，一般認為多由外邪所致，且以實證為多，故以祛邪為主進行治療;慢性遷延期，由于內邪致實，而脾肺腎不足為虛，故證多為虛實夾雜，其治則當祛邪和補虛相結合;臨床緩解期，多見脾肺腎虛損，或夾雜痰瘀，故治療以固本扶正為主，同時輔以祛邪。臨證之時不論是急性期還是緩解期都應注意“溫”性藥物的應用，發作期用藥以辛味為主，注意既病防變，“培土生金”培補“后天之本”;緩解期以甘味為最，注重未病先防，培補“先天之本”［5］。在具體治療過程中各報道又各具特色，高翔［6］主張從“痰”入手，據寒痰、濕痰、熱痰、燥痰、壅痰之不同遣方用藥。于杰［7］認為CB分外邪襲肺和內邪干肺兩類，分別用止嗽散和沙參麥冬湯加減治之。張麗麗［8］報道周銘心教授緊密結合西北地區特殊的地域、氣候、民俗特點，以治燥為本，多種治法權衡運用，并創立了旁治法、病勢理論以及排闥宗陽等治法。總之，在CB的治療過程中，我們要結合不同階段證候特點、地域特征、個人體質，辨證求因，審因論治。

2.1.1 急性發作期以攻邪為先:張順利［9］認為，CB急性發作期當分型辨治:風寒壅肺型治宜宣肺散寒，化痰止咳平喘，以麻黃湯合華蓋散加減;表寒肺熱型治宜解表清里，化痰止咳平喘，以麻杏石甘湯加減;痰濁蘊肺型治宜祛痰降逆，宣肺止咳平喘，以二陳湯合三子養親湯加減;痰熱郁肺型治宜清熱化痰，宣肺止咳平喘，以桑白皮湯加減。李經杭［10］用蘇子降氣湯治療痰濁阻肺，肺腎兩虛型發作期CB 149例，顯效90例，有效42例，總有效率為88．6%。李海峰等［4］報道的復方白毛夏枯草可降低CB模型大鼠血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)含量，抑制肺泡巨噬細胞過度活化，減少炎性細胞趨化、浸潤和炎性因子的釋放，對感染后繼發的CB有顯著臨床療效。黃勇等［11］報道的野菊花提取物可通過調節免疫功能，降低CB模型大鼠血清及支氣管肺泡灌洗液(BALF)中TNF-α、IL-6含量，從而改善病理改變，控制炎癥發展。羅曉燕［12］報道的厚樸麻黃湯具有抗菌、止咳、化痰、平喘作用，治療CB急性發作期痰濕蘊肺型療效肯定，安全無不良反應。

2.1.2 慢性遷延期當痰瘀同治:于天耀［13］臨證使用分階段辨證治療CB，第一階段清熱解毒，化痰止咳;第二階段潤肺化痰，散寒止咳;第三階段養陰活血，佐以溫陽止咳。共治療CB 98例，臨床治愈76例，顯效12例，有效10例，總有效率達100%。故于氏認為，分階段辨證治療效果肯定，并指出CB治療應注重調理善后，唯有抓準時機，方可徹底治愈。中藥種類繁多，配伍不同，效果各異。包桂蘭等［14］報道的五味沙棘散為蒙古族驗方，該方具有明顯的止咳、平喘及抗炎作用，且安全無明顯不良反應，臨床主要用于肺熱嗽久，痰多喘促，胸中悶滿，胸脅作痛。王鳳儀等［15］報道的紫蘇煎補益氣血，潤肺止咳，化痰平喘，活血化瘀，切合CB痰瘀為患之病機，本虛標實之病理，可顯著提高CB模型大鼠的NO含量，降低大鼠內皮素-1(ET-1)含量，從而調節和保持肺血管、氣管舒縮平衡，減輕氣道炎性反應以達到治療目的。徐偉明［16］認為咳喘丸健脾燥濕、理氣化痰、宣肺止咳平喘，可顯著改善CB脾肺氣虛、痰濕阻肺的多種臨床癥狀，縮短病程，減少糖皮質激素和茶堿類藥物的不良反應，增強機體免疫力。

2.1.3 癥狀緩解期以補益為主:徐立民［17］報道鐘一堂認為治療緩解期CB肺氣虛者宜補益肺氣;肺陰虛者宜養陰潤肺，止咳化痰;肺腎陽虛者宜溫補肺腎，納氣平喘。研究證實，益肺方藥可降低機體TNF-α、IL-1β水平，對肺氣虛型 CB產生治療作用［2］;沙參麥冬湯可升高 BALF中 SIgA含量，降低血清IL-6水平，改善肺陰虛型CB病理改變及臨床癥狀［18］。

2.2 中西醫結合治療 一般認為西藥對癥處理，快速有效;而中藥溫補調理，安全可靠，二者各有所長，臨床聯合應用，可取得滿意效果。在西醫治療基礎上急性發作CB期方用三拗湯合杏蘇二陳湯加減，宣肺驅邪，化痰利氣;慢性遷延期以六君子湯，平胃散配合杏蘇二陳湯治療，宣肺化痰，兼補脾肺;癥狀緩解期選用蛤蚧、紫河車、胡桃肉、補骨脂等培補脾腎［19］。

在常規抗感染治療的基礎上配合大蒜素可明顯控制肺部炎性反應，且在止咳、祛痰等改善臨床體征方面療效顯著［20］。陳湘琦等［21］在常規西醫治療基礎上，加用痰熱清注射液治療CB急性發作期，總有效率達96．7%。

綜上所述，中醫藥防治CB的實驗和臨證研究均已取得較大的進展，其療效肯定，應用前景廣闊。進一步深入對中醫藥防治CB的研究具有重要的理論和現實意義。但中醫藥防治CB也存在不足之處，如臨床方藥種類繁多，研究過于分散，系統性研究較少，作用機制研究不足等。因此，我們要有組織、系統性地開展研究工作，不僅廣泛選取療效肯定，辨證精當的方藥進行研究，而且要利用分子生物學技術，深入探討其作用機制，更要加強本病的中醫理論基礎研究，以期在病因病機及中醫藥防治原則和方法方面有新的突破，使傳統中醫藥在臨證中充分發揮特色優勢，能夠更好地服務于臨床。

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